儿童合理用药的研究思路和方法

日期:2019-07-19    作者:张伶俐    来源:儿科药学杂志       分享:

儿童健康是全球高度关注的重要问题,联合国千年发展目标和可持续发展目标先后提出降低 5 岁以下儿童死亡率,避免可预防的死亡[1]。世界卫生组织( World Health Organization,WHO) 指出,药物治疗是最重要的干预措施之一,合 理的药物治疗或预防,每 年可避免 810万 5岁以下儿童死亡[2]。然而,儿童合理用药存在挑战,缺乏儿童专用药品剂型规格,用药剂量以成人剂量换算,易导致用药错误; 缺乏临床用药研究,超说明书用药的情况普遍存在[3-4],儿童用药安全存在极大隐患。



20世纪后半叶,随着人类疾病谱改变、医疗资源分布不均加剧了医疗模式发生转变,产生了循证医学,并迅速扩展到整个医疗卫生系统[5]。20 世纪 90 年代,循证医学理念被引入药学领域[6],2006 年,WHO 和国际药学联合会共同编写《开展药学实践———以患者为中心》的药师手册,明确提出应在药学实践中运用循证医学的理念和方法。借鉴和应用循证医学方法理念,在药学实践中逐渐形成了循证药学实践思路和方法,可概括为 “基线调查,优选问题; 针对问题,查证用证; 针对问题, 创证用证; 针对问题,落实转化; 及时更新,后效评估”。目前已成为促进合理用药的重要决策方法之一,英国和  意大利的研究表明,运用循证方法可以降低儿童抗菌药  物的使用率、患者住院率以及医疗成本[7-9]。本文旨在介绍开展儿童药物研究的循证研究思路和方法,促进儿  童合理用药。




1 基线调查,优选问题



基于临床开展基线调查、提出科学问题是循证实践的第一步。药学实践工作者可关注儿童用药相关的各环节间和环节内的实践、管理和研究工作中所遇到问题,通过系统检索文献,了解国内外证据现状,优选急需解决的问题。问题应满足:


( 1) 重要性—研究意义和研究需求大小,体现在研究问题解决惠及人群大小,研究结果带来的获益等。 ( 2) 创新性—研究问题具原创性和独特性。问题可以是全新的,亦可是已有研究、但结果尚存争议的。( 3) 可行性—具备完成拟开展研究所需的条件,包含研究技术方 法可行性,开展研究所需资源、经费及人员、时间等。 ( 4) 符合伦理标准—临床问题的研究过程应符合医学伦理标准[10]。




采用 PICOS 原则将临床问题构建为可供研究的科学问题。“P”为研究目标人群;“I”为干预措施,通常为药物或用药管理措施; “C”为对照措施,通常为其他药物( 阳性药) 、安慰剂或非药物干预措施; “O”为结局指标,根据研究目的,可选取有效性、安全性和经济性指标;“S”为研究设计或实践环境。



2 针对问题,查证用证



根据临床问题、研究目的,制定检索策略、文献筛选标准并系统检索证据,若能获取证据,并经严格评价,为高质量证据时,可直接用于解决临床问题。



常用的证据检索资源包括: ( 1) 数据库。可分为循证知 识 库/ 循 证 临 床 指 南 库 ( Summaries 类) 和 非Summaries 类。Summaries 类包括 UpToDate、Micromedex、Best Practice、ClinicalEvidence、美国国家指南文库(U.S NationalGuideline  Clearinghouse,NGC)、国际指南协作网( Guidelines International  Network,GIN) 等; 非 Summaries 类包括 Pubmed、Embase、Cochrane  library、CBM、CNKI、VIP、Wanfang Data 等。查证过程中,优先选择经专家整合的 Summaries类,若不能解决问题或需获取更多原始证据,应检索非 Summaries类数据库。另外,针对区域流行性疾病的药物治疗问题,常需检索区域文献数据库, 如 LILACS( 拉丁美洲与加勒比海地区医学文献数据库) 。( 2) 药物注册监督机构网站。如需获取药物不良反应通报信息,可检索中国 CFDA、美国 FDA、欧盟 EMA 等官网。( 3) 学术机构和协会网站。根据临床问题,可选择相关专业的网站,以获取更多证据。如检索指南 时,除检索指南数据库外,可补充检索英国国家卫生和 临床示范研究所( National Institute for Health and Clinical Excellence,NICE ) 、 英 格 兰 院 际 指 南 网 络 ( Scottish Intercollegiate Guidelines Network,SIGN) 等综合指南制定机构,及美国儿科协会( American Academy of Pediatrics, AAP) 等儿科领域相关协会。




使用研究证据时,需评估证据内部真实性、临床重要性和临床适用性三个维度[10]。( 1) 内部真实性: 研究结果与实际结果相符合的程度。研究在设计、实施和分析过程中产生偏倚的大小,影响结果的真实性,需对研究进行方法学质量评价。评价指南可采用国际公认的AGREE Ⅱ( Appraisal of Guidelines for Research and Evalua- tion Ⅱ) 工具; 评价系统评价可采用 Cochrane 手册推荐的AMSTAR( A Measurement Tool to Assess the Methodological Quality of Systematic Reviews) 、OQAQ ( Overview Quality Assessment Questionnaire) 工具; 评价随机对照试验,目前使用最广泛的是 Cochrane 偏倚风险评估工具( The CochraneCollaboration’s  Tool  for  Assessing  Risk  of  Bias);对于队列研究、病例对照研究等观察性研究,Cochrane 协作网推荐使用 ACROBAT-NRSI(ACochraneRiskOfBias AssessmentTool:   forNon-Randomized  Studies  of  Interven- tions) 工具来评价研究质量。( 2) 临床重要性: 在评估内部真实性后,认为研究结果是真实的,下一步需要评估判断干预效果有多大,是否有临床价值; 根据研究统计分析结果,可判断两组有效性等指标差异是否具统计学意义。但仍需从临床专业的角度,判断有效性等指标的差异改变绝对值对临床是否有意义。( 3) 临床适用性: 应考虑研究证据纳入人群与患者特征是否一致,是否能外推到其他人群; 研究结局指标是否涵盖所关注的临床问题等。最终,综合考虑证据质量,基于当前可得的最佳证据,并结合患者情况、临床经验、卫生资源情况等作出临床决策。




3 针对问题,创证用证



临床合理用药实践过程中,针对临床问题,查找适宜证据是最便捷的解决手段。但有时因证据缺乏,或检索后发现证据不足以支持决策时,需基于临床问题、研究目的,选择最佳研究方法开展研究。使用生产的证据时,同样需综合考虑证据的真实性、临床重要性和临床适用性。



3.1 有效性评价

有效性评价常见的研究方法包括系统评价、随机对照试验、队列研究、病例-对照研究、病例系列或病例报告等。在评价药物有效性时,应优选高质量证据,但也需权衡各研究方法的优缺点。



系统评价是证实药物疗效的金标准,高质量的系统 评价结果准确可靠,可及时综合小样本研究结果,增加 统计检验效能,同时利于临床转化和研究结果应用。随 机对照试验也是验证疗效的金标准,但受成本等因素影 响; 大样本随机对照试验可行性受限,同时因其设计要求严格,在避免偏倚的同时也影响研究结论的外推性, 脱离临床真实情况; 目前发展的真实世界的研究( 也称为实效研究、实况研究) 重在外推性,侧重评价干预措施在实际条件下的疗效,可作为随机对照试验的补充。队 列研究因不能主动控制干预措施,故论证强度弱于随机 对照试验,是随机对照试验不可行时的替代方案。病 例-对照研究的论证强度弱于队列研究,易产生偏倚,结 果可靠性较差,但因可迅速获取疗效的初步证据,仍具 有重要价值。病例系列或病例报告用于临床现象(  病例特征) 的描述,为评价疗效提供一些线索,论证强度最低,结论有局限性。



3.2 安全性评价

药物安全性评价研究分为两类,一类为建立假设的研究,另一类为验证假设的研究。建立假设的研究主要有横断面研究、不良反应监测系统、病例报告或病例系列报告等,这些研究可提示药物相关的不良事件,易发现罕见的严重不良反应,特别是不良反应监测系统可以发现严重不良反应并监测其发生动态,但因其中的影响因素太多,难以建立明确的因果关系,亦不能测量发生率,需验证性研究来实现。




验证性安全性研究主要包括系统评价、随机对照试验、队列研究和病例-对照研究等,这些研究可控制暴露因素,可分析出因果关系和测定发生率。应用中需兼顾证据质量和适用性: 系统评价可以综合各研究结果、扩大样本量,证据质量高、适用性好。随机对照试验证据质量高,但因纳入病例较少、随访时间较短,对发现常见不良反应适用性较好,对罕见不良反应适用性较差,如 “己烯雌酚女儿”事件,虽有己烯雌酚安全性的随机对照试验,但因其随访时间短等缺陷,未发现己烯雌酚致少女阴道透明细胞癌( “己烯雌酚女儿”) 的不良反应。队列研究是药物安全性评价的最佳研究方案,尤其是设计良好的大样本前瞻性队列研究。另外,横断面研究虽然论证强度较差,但对于极严重、罕见的不良反应的发现和评价也有参考价值。



3.3 经济性评价

经济性评价研究类型包括系统评价和原始研究。系统评价方法学尚不成熟,应用受限。原始研究方法主 要包括最小成本分析、成本-效果分析、成本-效用分析和成本-效益分析。



最小成本分析只能比较同种疾病结果相同时的成本,使用范围有限。成本-效益分析以货币为单位表示成本和结果,不仅可对两个或两个以上干预方案进行经济学评价,在无对比方案完整信息时,也可评价单个方案是否值得实施。成本-效益分析结果可用成本-收益的 比值表示,也可用社会的净现值表示。理论上成本-效益分析应用范围广泛、有益于指导决策,但在方法学上存在问题,应用较少。目前应用最多的评价方法为成本-效果分析和成本-效用分析。成本-效果分析以临床效果为产出指标,比较药品的成本和效果。分析结果通常用 增 量 成 本-效 果 比 ( incremental cost-effectiveness ratio,ICER)表示,其效果指标强调在非试验现实条件下的治疗结果( effectiveness) ,而非在人为观察和控制的试验条件下产生的临床疗效( efficacy) 。效果指标可分为中间指标(  血压、血脂、血糖等生化指标)  和终点指标( 心肌梗死、脑卒中、糖尿病等疾病状态、疾病导致的病死率,及质量调整生命年) 等。成本-效用分析是以“效用”指标作为产出结果的成本-效果分析。效用指标主要为质量调整生命年(qualityadjustedlifeyears,QALY)和伤残调整寿命年 ( disability adjusted of life years, DALY) 。由于质量调整生命年不局限于 1 个病种或治疗措施,同时考虑治疗方案对患者生存时间和生存质量 的影响,综合研究生命质量和数量结果,其适用范围较 其他成本-效果分析更广泛。




4 针对问题,落实转化



研究者循证临床决策时,可将研究证据用于解决当前临床问题,同时亦可将当前可得的最佳结果,经转化研究供广大的决策主体( 临床工作者、卫生决策者) 参考; 转化研究是目前循证研究方法的前沿,如何将最佳研究结果及时转化为决策和实践也是循证研究方法面临的挑战。常用研究方法包括临床实践指南、卫生技术评估、循证药物评价与决策。



临床实践指南是针对特定临床问题,经系统研究后 制定发布,用于帮助临床医师和患者做出恰当决定的指 导性意见,是规范儿童药物使用的重要手段。卫生技术 评估是对卫生技术的有效性、安全性、经济性、技术特性 和社会适应性等系统全面的评价,为决策者制定政策提 供依据,优化卫生资源配置; 早期用于医疗器械、医疗技术方案的评估,目前也用于药物领域评估; 随着昂贵药物品种持续增多、医药成本上涨、患者和医疗保险资金 压力增大、合理用药需求日益提高,对药物进行卫生技 术评估十分必要,尤其费用高、风险大、存争议的药物, 如某些价格昂贵的生物制剂。循证药物评价是通过综 合评价药物的有效性、安全性、经济性等,为卫生决策提 供参考,如 WHO 基本药物目录( Essential Medicine List, EML) 药物的循证遴选工作。



转化研究通常对研究证据进行总结,形成证据质量 和( 或) 推荐强度,以方便临床决策。目前,WHO 和Cochrane 协助网推荐的GRADE( Grading of Recommendations Assessment,Development,and Evaluation) 证据质量分级和推荐强度分类系统,适用于指南、卫生技术评估等转 化研究,同时也用于系统评价的证据总结。GRADE 系统中,证据质量指在多大程度上能够确信疗效评估的正 确性,分为高、中、低和极低四级。随机对照试验开始 被定为高质量证据,通过偏倚风险、不一致性、间接性、精确性、发表偏倚等 5种因素进行降级; 观察性研究被定为低质量证据,通过效应值、可能的混杂因素以及剂 量-效应关系等因素进行升级。对于指南制定者,需基  于证据总结的基础上,综合考虑证据质量、患者价值观、资源利用和成本等因素,权衡利弊形成推荐,将推荐强 度分为强、弱两级[11-12]。



5 及时更新,后效评估



确定决策方案后,需建立长期的评估机制,监督评 价决策的执行过程、质量和结局效果。若决策主体将当 前可获得最佳证据转化为临床决策后,效果并不理想, 或有新的证据时,应及时更新,后效评估。



6 展望



全球医改、大数据、新媒体时代背景下,使用循证方 法解决药物合理应用问题的重要性日显突出,为循证药 学发展带来了前所未有的机遇和挑战。传统循证研究 方法在解决合理用药实际问题中不断获得验证和发展,新兴的研究方法网状 Meta 分析、真实世界研究等快速发展。新形势背景下,应推进以证据产品生产、转化为导向的循证药学学科、平台、梯队和知名度建设,加强各学术组织合作和交流。2012年 4 月成立的国际合理用药网络( INRUD) 中国中心组高风险用药人群药物管理组,是中国首个专门针对儿童等高风险人群的循证药学证据生产平台。由四川大学华西第二医院药学部/ 循证药学中心牵头,组织全国 74家医疗单位,已开展儿科药物指南循证评价研究、儿童合理用药指标体系等多个研究,我们希望基于严密顶层设计、借平台优势,生产更多儿童用药的证据,共同促进儿童合理用药。




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张伶俐

四川大学华西第二医院

《中国药房》杂志副主编

《中国药房》网络版副主编

基本信息

姓 名张伶俐出生年月1971年2月导师类别博士生导师专 业循证医学研究方向循证临床药学与药事管理学研究与实践,循证药物决策与管理

个人简历循证药学博士,主任药师,教授。四川大学华西第二医院副院长、药物临床试验机构主任、循证药学中心主任,四川大学华西药学院临床药学与药事管理学系副主任,美国内布拉斯加大学医学中心兼职教授,中国循证医学中心兼职教授。四川省有突出贡献优秀专家,四川省学术和技术带头人后备人选,四川省卫健委学术和技术带头人。

学术任职兼任中国药学会循证药学专委会主任委员,海峡两岸医药卫生交流协会医院药学专委会主任委员,金砖国家药物联盟中国国家代表,国际合理用药网络中国中心组高风险用药人群药物管理组组长,国家卫健委儿童用药专家委员会委员,中国药学会医院药学专委会委员,中国药学会药事管理专委会委员,中国药理学会治疗药物监测研究专委会常务委员,中国药理学会治疗药物监测研究专委会循证药学学组组长,中国药理学会药源性疾病学专委会副秘书长,中国医院协会药事管理专委会委员,四川省药学会药事管理专委会主任委员,哈尔滨市人民政府特邀专家等。《中国药房》《中国医院用药评价与分析》副主编,《儿科药学杂志》常务编委,The Journal Pediatrics and Child Nutrition,《中国循证医学杂志》等杂志编委。

科研、学术成果中国首位循证药学科学学位博士,以“循证临床药学和药事管理学研究与实践,循证药物决策与管理”为主要研究方向,并致力于高风险用药人群合理用药的循证研究。主持国家自然科学基金、“十一五”科技支撑计划重点项目等科研项目47项。主持国家自然科学基金面上项目1项,主持或参加包括国家“十一五”科技支撑计划重点项目在内的省部级科研项目23项。以第一作者或通讯作者在国内外权威期刊发表论文204篇,其中SCI收录论文47篇;主编/副主编、参编专著30余部(含国外专著2部)。在人民卫生出版社第一版《循证医学》研究生规划教材中,“循证药学”章节将循证药学首次以独立学科形式写入规划教材。获发明专利2项,实用新型专利22项。参与国家级精品课程《药事管理学》建设,承担华西药学院研究生《临床药学研究方法》、华西临床医学院研究生《循证医学》和华西药学院本科生《循证药学》《医院药事管理》《药源性疾病与预防》《药学伦理学》等课程的教学任务。指导的硕士研究生获教育部“2016年硕士研究生国家奖学金”,获四川省教育厅“2017年四川省优秀大学毕业生”称号。获中华医学科技奖卫生管理奖、全国妇幼健康科学技术二等奖、教育部科技进步二等奖、中国医院协会医院科技创新三等奖、成都市科技进步一等奖。


来源:《儿科药学杂志》