从柳树皮到传奇神药——阿司匹林的发家史,阿司匹林到底能治多少病?

日期:2019-04-30    来源:转化医学平台 精准医学       分享 :

阿司匹林从19世纪末诞生到现在,已经有100多年的历史,在这100多年间,药物学,特别是西药合成学和机理学飞速发展,各种新型药物百花齐放、各显神通,但阿司匹林这个老牌经典药物在更新换代的大潮中依然能够屹立不倒,与奎宁并称草药届的绝代双骄,环球草药无望其项背者,中草药亦然(包括青蒿素)。

俨然阿司匹林在人类的药物史上可以堪称传奇,正如每一个传奇都有一段精彩的历史,阿司匹林也不例外,今天我们就来讲讲阿司匹林的故事。





▼原身——柳树皮

追溯阿司匹林,其历史很古老。

人类很早就发现柳树类植物提取物(天然水杨酸)的药用功能。古苏美尔人在泥板上记载用柳树叶子治疗关节炎。公元前1534年,古埃及最古老的医学文献《埃伯斯纸草文稿》记载古埃及人将柳树用于消炎镇痛。公元前400年,古希腊医师希波克拉底给妇女服用柳叶煎茶来减轻分娩的痛苦。1758年英国Edward Stone教士发现晒干的柳树皮对疟疾的发热、肌痛、头痛症状有效。

中国古人也很早就发现了柳树的药用价值。据《神农本草经》记载,柳之根、皮、枝、叶均可入药,有祛痰明目,清热解毒,利尿防风之效,外敷可治牙痛。据李时珍《本草纲目》记载,“柳叶煎之,可疗心腹内血、止痛,治疥疮;柳枝和根皮,煮酒,漱齿痛,煎服制黄疸白浊;柳絮止血、治湿痺,四肢挛急”。






先民的经验为阿司匹林的成功做了很深厚的积淀。

在文艺复兴之后的17、18世纪,随着化学学科,特别是有机化学的飞速发展,人们逐渐认识到,某些植物之所以有特殊的药用效果,是因为植物里含有特殊的有机分子,正是这些分子起到了药效。

▼阿司匹林发现纵横史

为了探寻柳树皮中的分子到底是什么功效如何,人们一直为其努力着,直至1828年,法国药学家Henri Leroux和意大利化学家Raffaele Piria成功地从柳树皮里分离提纯出活性成分水杨苷(Salicin)。因为它的酸味,人们通常称它水杨酸,才解开这个千年之谜。

至此,才可以说阿司匹林才正式初登舞台。

1838年,Raffaele Piria从晶体中提取到更强效的化合物,并命名为水杨酸。






1852年,蒙彼利埃大学化学教授Charles Gerhart发现了水杨酸分子结构,并首次用化学方法合成水杨酸,然而该化合物不纯且不稳定导致无人问津。

19世纪晚期,水杨酸盐类开始了其漫长的临床研究之旅。1876年,邓迪皇家医院医生John Maclagan在《柳叶刀》上发表了首个含有水杨酸盐类的临床研究,该研究发现水杨苷能缓解风湿患者的发热和关节炎症。水杨酸钠开始用于解热镇痛和关节炎以及痛风等疾病治疗。

1897年,德国化学家霍夫曼用水杨酸与醋酐反应,合成了乙酰水杨酸,1899年3月6日,阿司匹林的发明专利申请被通过,1899年临床试验取得成功,德国拜耳药厂正式生产这种药品,取商品名为Aspirin,阿司匹林。

快一个世纪的变化,才让阿司匹林“名正言顺”,这其中追溯古代的漫长过程而形成的积淀,让阿司匹林注定会成为一代里程碑式的药物,时间可以说是阿司匹林经典的另一个重要因素。

然而这一切并不是完全的顺利。

▼归属权之争

但是阿司匹林的发明权归属上也曾发生过争论,并打上了纳粹和种族歧视的烙印。

最初人们认为阿司匹林的发明人是德国的费利克斯·霍夫曼。但是后来英国医学家、史学家瓦尔特·斯尼德几经周折获得德国拜尔公司的特许,查阅了实验室的全部档案,终于以确凿的事实还原了这项发明的真相。

事实是,在1897年,费利克斯·霍夫曼的确第一次合成了构成阿司匹林的主要物质,但他是在他的上司——知名的化学家亚瑟·艾兴格林的指导下,并且完全采用艾兴格林提出的技术路线才获得成功的。

而化学家亚瑟·艾兴格林是一个犹太人。亚瑟·艾兴格林的辛酸故事发生在1934年至1949年间。

1934年,费利克斯·霍夫曼宣称是他本人发明了阿司匹林。当时的德国正处在纳粹统治的黑暗时期,对犹太人的迫害已经愈演愈烈。在这种情况下,狂妄的纳粹统治者根本不愿意承认阿司匹林的发明者有犹太人这个事实,于是便将错就错把发明家的桂冠戴到了费利克斯·霍夫曼的头上,为他们的“大日耳曼民族优越论”贴金。纳粹统治者为了堵住亚瑟·艾兴格林的嘴,还把他关进了集中营,进行迫害。第二次世界大战结束后,在1949年前后,亚瑟·艾兴格林又提出这个问题,但不久他就去世了。




费利克斯·霍夫曼

从此以后,阿司匹林的事情在两个当事人这里就说不清了,我们永远无法得知这个研制过程的细节,也无法判断这些路线图和霍夫曼的工作在价值上孰重孰轻。但是,人类所有的药物发展知识应该属于全人类,无论究竟是谁研发了阿司匹林,伟大的不仅仅是这个人,还有阿司匹林本身。

后来的研究又发现乙酰水杨酸早在1853年法国化学家戈哈特(Charles Gerhardt)合成了不纯的乙酰水杨酸,之后德国化学家克劳特(Karl J. Kraut)制得了更纯的产品。但遗憾的是,他们都没有发现它的医学价值。



▼命运多舛

阿司匹林在1899年上市后就成为世界上最畅销的药物。拜耳公司也在世界各地包括美国设立阿司匹林的生产基地。

第一次世界大战也曾让让阿司匹林饱经风霜。

1914年,第一次世界大战爆发,战火席卷欧洲、亚洲和美洲。拜耳公司很快成了战争的受害者。拜耳公司的这个著名药物的命运即将在来临的世界大战中改变。

1919年,随着德国的战败,拜耳公司的海外资产(包括专利和商标)作为战争赔偿被胜利的同盟国,英国,法国,美国等获得。

战后在美国和加拿大,斯特林药业公司(Sterling Drug)以五百万美元的价格获得了拜耳公司的资产,包括拜耳的名称和著名商标的使用权。当阿司匹林的专利过期以后,市场上充斥了各厂家生产的乙酰水杨酸。虽然后来拜耳公司逐步获得了不含其他70多个国家的阿司匹林的商品名,但在美国这个世界最大的药物市场上,战后的几十年里它不得不以另一个名字来销售阿司匹林。直到1994年,拜耳公司才从斯特林药业公司的新主人SmithKline Bercham公司买回了阿司匹林的产权,价钱是十亿美元。






▼中国市场

目前我国已获批的原料药及含有阿司匹林的制剂生产批准文号有1083个,剂型以胶囊和片剂为主,阿司匹林以物美价廉带动市场,2016年阿司匹林制剂的样本医院销售额为1.67亿元,同比增长5%,估计总市场在10亿元左右,市场占比最大的当然是拜耳,94%的市场份额,虽然国内很多生产企业,但是从销售额来看,市场占比很小。



老树新花

西班牙著名哲学家何塞·奥尔特加·加塞特在他的专著《阿司匹林的时代》中说,阿司匹林是“文明带给人类的恩惠”。从最初的消炎镇痛,到预防心脑血管疾病,再到其在肿瘤及其他领域中最新的研究进展,阿司匹林展现出多种用途。



另外,关于阿司匹林在其他肿瘤方面的应用也正在研究中。另有研究显示,阿司匹林能够预防认知功能下降及阿尔茨海默病、改善抑郁和精神分裂症,阿司匹林还能显著减缓慢性肝病患者肝纤维化进程。相信随着越来越多关于阿司匹林研究结果的展现,其潜在作用也将日益被挖掘,将会给人类带来更多益处。

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