编者按：为深入学习贯彻习近平新时代中国特色社会主义思想，落实2021年全国宣传部长会议和全国卫生健康工作会议精神，聚焦中国共产党成立以来卫生健康事业历史进程中的重要决策、活动及成果，从不同角度和层面展现卫生健康事业发展的重要成就。“中国药房立体网络平台暨药事服务系统”“系统”特开设了“党为人民谋健康的100年”新媒体主题宣传专栏，涉及时事新闻、原创大众健康类科普文章、人文药学、期刊佳文荐读等与我国健康卫生事业与药学工作相关的宣传文章，从而助力提高人民健康水平制度保障、坚持和发展中国特色卫生健康制度。本篇文章《追忆：醉汉的脚步——写于世界阿尔茨海默病日》是作者对目前研究阿尔茨海默病的进展情况的一份记录。

追忆：醉汉的脚步——写于世界阿尔茨海默病日

夏也

今天，2021年9月21日，世界阿尔茨海默病日，中国中秋节，明天是杨振宁先生百岁生日，再过三天就到了国际药师节，接着就是孔子诞辰和亲爱的祖国国庆，这些闪光的日子最适宜写诗、抒怀、歌唱、为文，当然，甚至喝酒。

假日写作是一种很具独特感受的度假选择，从那些著名作家的日记中可以得到验证，在长期模仿和尝试之后也渐渐成了我的一种积习。去年奉给阿尔茨海默病（AD）的文稿“记忆与失忆”说了些什么已经模糊，但非常清楚当时断然不知今年人类围绕这个病闹出这么多乱子，好似慌不择路，我朝好处想，也许乱中取胜，我们有可能透过乱象正在逼近阿尔茨海默病的真相。对于研究人文药学的我应该有篇记录或曰追忆。

我多年前就开始阅读世界名著《追忆似水年华》，至今仍未看完，实质上是看不下去。这是法国马塞尔·普鲁斯特（Marcel Proust，1871-1922）的长篇巨著。普鲁斯特先生是20世纪世界文学史上最伟大的小说家之一，是意识流文学的先驱和大师。我曾拜谒过先生长眠在法国贝尔·拉雪兹神父公墓的墓地。我之所以热读先生的名著，不是因为其名气，而是据说他的作品对于痛苦的描写远远多于对怎样摆脱这些痛苦方法的探索。我想，这对我们研究阿尔茨海默病很有启示，我们现在的研究多集中在对于摆脱失忆痛苦的方法探索上，而对于失忆的痛苦知之甚少，或者说没有多少深刻文字上的呈现和全场景的记载。今年是普鲁斯特先生诞辰150周年，我又常常一卷在手，满腹狐疑，试图读出一点东西，但是没有。这不是文化的差异，应该是智力的高下。没让我失望的是，我看到这样一则书评：“普鲁斯特的《追忆似水年华》，文温以丽，意悲而远，惊心动魄，一字千金。此书表面上看颓废、消极，流露着迟暮的忧伤，但对读懂它的人来说却又振奋人心，因为哀叹中深藏的恰是它的反面，是对人生、生命的强烈欲求和留念……”。我没有读出这些深藏之意，就像我们的药学科学家一直看不透阿尔茨海默病的真相那样。

阿尔茨海默病是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病。临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征，病因迄今未明。一般而言，65岁以前发病者，称早老性痴呆；65岁以后发病者称老年性痴呆。根据日本权威统计分析，2025年将会有十分之一的人失智，因为65岁以上的人五分之一会患阿尔兹海默病，这听上去挺吓人的，但2025年离我们确实已经不远。

2021年1月29日，FDA公布把对去年引起专家的风骨与管理层的权力产生巨大对抗的渤健（Biogen）研究治疗AD的药物aducanumab（Aduhelm）做出决定的时间从3月7日推迟到6月7日。

2021年3月30日，美国医学会杂志（JAMA）发表的一篇非同寻常的观点文章，去年11月参与 aducanumab 专家会的三名成员再次说明为什么FDA应该拒绝 aducanumab。文章题目为“阿尔茨海默药Aducanumab 的评估：涉及疗效、安全性和无效性的科学证据和监管审评”。三位作者分别是：约翰·霍普金斯大学流行病学家Caleb Alexander、华盛顿大学生物统计学家Scott Emerson以及哈佛生物伦理学家 Aaron Kesselheim。文章着重指出了渤健的两项关键性试验之间的矛盾结果，这些研究的潜在安全性问题，并指出监管机构可能因与企业过度密切地合作而损害自己的客观性。他们写道，“目前尚无有说服力的证据支持aducanumab的批准。”文章中提到的问题其实都在去年11月的专家会上进行了辩论，当时专家委员会毫不留情地严厉批评渤健和FDA神经科学办公室主任Billy Dunn，几乎一致投票否定了该药，并上升到对FDA操守的质疑。

2021年6月6日，我们熟悉的笔名为“榆木疙瘩”的学者在《识林》微信公众号“周末杂谈”上发表：“写在FDA阿尔茨海默药决定前夜的话”。摘要如下：“明天，6月7日，是美国FDA决定是否批准渤健公司阿尔茨海默药Aducanumab的截止日期。这应是FDA史上最难产的决定之一了，无论FDA如何决定，恐怕都会立即引起轩然大波。决定批准，学界、部分业界和公众就会指责FDA置法规和科学于不顾，从临床数据中挑三拣四，公开挑战专家委员会全票反对的意见，迫使政府医疗保险并进而导致商业保险报销价格不菲、疗效不明的药，最终导致全社会为此埋单。公理何在？决定不批，就会招致患者和部分业界的不满，毕竟该药对部分患者有效。此病不仅对患者本身影响大，对照顾患者家人精神和体力上的消耗也大。此药对研制企业的时间和费用要求尤其高，临床试验一做多年，每三个月做一次核磁和PET/CT。FDA鼓励创新的使命何在？FDA的使命有三∶保护公众健康，促进公众健康，及教育公众让其知情。这最后一项，大家都习以为常了，其实是相当不容易的，也是相当有远见的，因为公众包括FDA自己的领导和员工。公开透明的作用有二：一是让公众知道FDA的决策过程和依据，保证FDA主动或被动地听取大家的意见，引智于社会；二是让公众监督的力量迫使FDA自己的领导和员工按规矩、理性和科学做事，引力于社会。美国法律认定药品批准是FDA独自的决定，谁都可提意见，FDA也会主动征求意见，但所有意见都只是参考。无论多少诺奖得主、院士或领导说这个药好，那个药差，都只是参考意见，是否采纳，是FDA的事。FDA决定批准或不批准药时，不向任何机构和个人负责，只向其使命负责。去年11月，FDA召开审评专家会，专家们一致反对批准。此时，FDA明哲保身、不负责任的做法是：拿科学监管为挡箭牌，要求企业加做临床试验，以观后效。但FDA没有这样做。FDA提供给审批专家们的所有数据和资料，都在专家会前挂网。专家会的进程，实况向全球公开。会上，专家们畅所欲言，异口同声，将FDA批得体无完肤。会后，FDA居然还嘴硬，说还要考虑是否批准。这才是勇气、胆识和责任心的体现。FDA在向全世界展示其药品审批是公开透明、理性和科学的，最让公众知情，最欢迎社会各方参与，并能顶住各方压力，勇于担当。这难道不是医患、企业、学界和全社会对FDA的期望吗？近期看，不论决定如何，总会褒贬不一。长远看，客观上看，也不论决定如何，FDA已经营造了满盘皆赢的局面。”

2021年6月7日，美国FDA宣布批准渤健/卫材公司Aβ（β淀粉样蛋白）抗体aducanumab用于治疗早期阿尔茨海默病患者的生物制品许可（BLA）申请。同时，FDA药品评审与研究中心（CDER）主任Patrizia Cavazzomi 发布了一份对批准决定的说明：今天，FDA 使用加速批准路径批准了Aduhelm（aducanumab）用于治疗阿尔茨海默病患者。在加速批准路径下，当一个药被证明对替代终点的影响可以合理地预测对患者的临床获益，但药物的临床获益仍存在一些不确定性时，FDA 可以批准可能比现有治疗药提供有意义的治疗获益的用于严重或危及生命的疾病的药物。该批准在很多方面都很重要。Aduhelm是自2003年以来首个被批准用于阿尔茨海默病的新疗法。也许更重要的是，Aduhelm是第一个针对阿尔茨海默病潜在病理生理学的治疗方法，即，大脑中淀粉样蛋白斑块的存在。Aduhelm 的临床试验首次表明，这些斑块（阿尔茨海默病患者大脑中的一个标志性发现）的减少有望使导致这种破坏性痴呆的临床衰退减轻。

2021年6月7日、9日、10日分别有三名FDA审评专家辞职，以绅士方式表达对aducanumab获批不满，他们是华盛顿大学神经学家Joel Perlmutter教授，梅奥诊所神经学家David Knopman教授和哈佛大学生物伦理学家Aaron Kesselheim 教授。

2021年6月18日，西弗吉尼亚州民主党参议员Joe Manchin 在给拜登总统的信中呼吁罢免FDA最高决策者。认为：FDA不顾自己的独立专家顾问委员会的一致反对坚持批准Aduhelm。自批准以来，FDA专家顾问委员会已有三名成员辞任，其中一位辞任专家，哈佛大学的Aaron Kesselheim 在其辞职信中坦率地表示：Aduhalm的批准“可能是美国近期历史上最糟糕的药物批准决定。”与此同时，Manchin并不是唯一一个呼吁 Woodock及其他 FDA 高级官员辞职的人，上周早些时候，消费者权益倡导组织“公共公民”致信美国卫生部（HHS）部长呼吁其立即要求对Aduhelm 的决定负有最大责任的FDA 的三名高级官员辞职或撤职，包括FDA 代理局长 Janet Woodcock、药品审评与研究中心（CDER）主任 Patrizia Cavazzoni 以及 CDER神经科学办公室主任Billy Dunn。另外，Manchin还指出，2021财年FDA的预算为60.5亿美元，2022财年总统为 FDA寻求65亿美元的资金预算。“FDA最高层必须有一名经过确认的领导者，以确保这近8%的资金得到明智地使用。”Manchin最后写道，在拜登政府执政近五个月后，“我们仍然缺乏可接受的FDA正式领导，这是近100年来新总统提名FDA局长的最长延误之一。”

Janet Woodock 医学博士

FDA规模庞大，2021年的预算为60多亿美元（约400亿人民币），有18000名全职员工。但这不是FDA的实际成本。著名经济学家、诺奖得主米尔顿·弗里德曼说：“FDA大大增加了药品研究成本，减少了新的有效药品的供应，其酷刑式的审批过程延缓了药品的批准，对美国公众的健康造成了极大的伤害”。FDA的实际成本是对公众健康的伤害。

关于AD、FDA、aduhelm都正在路上，他们行动的轨迹具有确定性，不是醉汉的脚步，阿尔茨海默病患者的追忆才是。

追忆、记忆、失忆，让我们的人生充满欢乐和痛苦。人类的生命始于记忆，终于失忆。当阿尔茨海默病患者追忆这一切时，或像醉汉的脚步，深一步，浅一步，不知道下一步意欲何方脚在何处。普鲁斯特先生留给我们的是充满想象的如诗一般似水年华的追忆。那些致力于征服阿尔茨海默病的药学科学家追忆中不知道撞了几多南墙、经历多少失败、失去多少财富、舍弃多少生命美好时光，有的也许已经阿尔茨海默病了，仍在前仆后继，为新的一年有个研究上的好收成。追忆对我而言，越是想牢记越是全然忘却，越是想遗忘越是历历在目，这在阿尔茨海默病的分类上，不知道算是哪门子痴呆。

2021年9月21日

于淝上月圆之夜

致谢：

普鲁斯特《追忆似水年华》

《识林》微信公众号

《南方人物周刊》

《三联生活周刊》

作者简介

夏也 实名夏伦祝，教授、主任药师，安徽中医药大学药理学和药剂学硕士研究生导师，安徽中医药大学第一附属医院督导，从事人文药学、临床药学、药学教育、药事管理和新药创制学习研究40年。现任安徽省药学会副理事长、中国药学会循证药学专业委员会委员、安徽省药学会医院药学专业委员会主任委员等十多个国家级和省级学会委员。担任《中国药房》杂志副主编及九本药学学术杂志编委。承担国家科技部重大新药创制项目“注射用新藤黄酸的临床研究”（一类新药）等三项重大新药创制项目的临床前研究。参与国家自然科学基金等国家级和省部级12项科研课题研究。发表学术论文百余篇。主编《超临界萃取与药学研究》《循证中药学》《人文药学随笔》等学术著作和高校教材五部，参编10余部。孤芳哲学理学药学边缘研究，自赏文法章法书法内心荒凉。期许学界：药学唇齿，人文深喉。

编校：刘钰

审核：邹小勇