进口原研药,为何难以复制?

日期:2018-11-20    作者:菠萝    来源:菠萝因子       分享 :

(一)



最近中国制药界很热闹,接连发生了几件大事儿:


《我不是药神》的火热上映,让很多人知道了世界上有个东西叫仿制药。长生疫苗案震惊全国,厂家生产记录造假,随意改变工艺流程,导致疫苗质量出现风险。漫长等待后,著名的PD-1抑制剂类肿瘤免疫治疗药物(O药和K药)终于在中国大陆获批!


这三件事儿看着不相关,但其实有一些关联,因为每件事之后,大家都会问一个类似的问题:仿制药(包括疫苗),到底和进口的原研药有啥区别啊?



比如,国产疫苗如果没造假,和进口疫苗一样么?国内生产的PD-1抑制剂,和进口药物一样么?



都是好问题。





简单答案:不能因为药物靶点相同或类似,就简单地认为它们效果一样,必须看各自的具体数据,仔细判断。



比如,科学家都知道,市面上不同公司开发的PD-1抑制剂不少,听起来差不多,但其实从疗效,到副作用,每一个都是有区别的。


(二)



要讨论仿制药物问题,有两个重要概念大家首先得明确。



第一个重要概念,是进口药物大致可以分成两类:化学药和生物药。



化学药,顾名思义是通过化学合成的办法生产的药物。它的活性成分比较简单,分子比较小,所以也叫小分子药。口服的药物基本都是化学药,大家去印度买的仿制药,包括易瑞沙,多吉美,或者电影中的格列卫,也都是化学药。



生物药,是需要通过生物为载体来生产的药物。它的活性成分结构复杂,无法人工合成。重组蛋白(比如胰岛素),抗体药物(比如PD-1抑制剂),各种疫苗等,都属于生物药,也叫大分子药。



下图就是化学药和生物药的活性成分对比图,能明显看出两者在大小和复杂程度上的差异。



                         

第二个重要概念,是无论仿制化学药和生物药,无论是胶囊还是药片,活性成分都只是一小部分,里面还有很多别的没有直接药效的东西,叫做辅料。所有的药物都是活性成分+辅料的混合产品。



辅料是干嘛的呢?它可以调味,比如小孩吃的止咳糖浆为什么是甜的?就是因为加了甜味剂作为辅料。



但辅料最重要的功能,是控制药效。



虽然辅料本身没有药效,但它却对活性成分发挥疗效至关重要。主要辅料很大程度上决定了活性成分在体内如何被吸收,如何被排出。比如,很多口服药的活性成分都需要在小肠被毛细血管吸收,但如果直接吃,药可能在胃里遇到强酸被分解而失效。怎么办呢?可以开发一种辅料工艺,包裹住活性成分,保护它能顺利通过胃部,到肠道再释放。



这绝对是个高科技,难度很大,每个大药厂都有一批科学家专门负责研究辅料和活性成分最佳搭配,这个专业叫做制剂学(Formulation)。



图:药物的外观和体内吸收方式,都和制剂有关


(三)



明白了这两个重要概念,我们就可以开始讨论为啥不同药物之间会有区别了。



简而言之,两者可能出现差异的地方有两大块:活性成分不同,制剂工艺不同。如果把做药比作做菜,那就是主料可能不同,调料也可能不同。这两者只要有一个不一样,出来的菜,无论是色香味,还是营养,可能都完全不同。



化学药是科学家在实验室用化学方法合成的,活性成分比较单一可控,因此难点和区别主要在制剂上。很多印度仿制抗癌药的制剂工艺和原研药是不同的,因此不能说它完全一样。



而相对化学药, 要生产效果一致的生物药难度要高N倍。



因为连活性成分都很难一致!



核心原因,是因为生物药是由细菌,酵母,细胞株之类的活体生产的,其中的活性成分结构和组成都非常复杂。举个例子,如果要仿制著名的PD-1抑制剂Opdivo(O药),作为一种蛋白抗体药物,虽然它的核心蛋白序列是公开的,但会有很多细节,包括蛋白质的天然修饰,会随着使用的生产细胞株不同,甚至同一种细胞株的生长环境不同而变化。



打个更简单的比方,生物药就像牛奶。牛奶没法人工合成,只能靠活的奶牛来生产。很显然,不同公司的牛奶是有区别的,它们的蛋白含量,脂肪含量,杂质含量,都不完全相同。别说两家公司,即使同一家公司不同农场的奶牛,甚至同一头奶牛不同时间生产的奶,也不是一样的。



除了活性成分,生物药的整个生产和制备工艺也更难。比如,狂犬病疫苗的生产过程,就需要经过细胞制备、病毒接种、病毒收获、病毒灭活,合并、浓缩、纯化,检定、分装以及冻干等环节。



生产过程中的温度细微变化、轻微震动等任何微小变化,都会影响药物功能!



同时,由于生物药原料来自活体生物,因此开始会有很多废物和杂质,需要多步纯化和精密检测。如果技术不过关的话,不仅效果不好,还有可能带来严重的副作用,比如过敏反应。



因此,生产生物药很强的大型跨国药企,都会用极度复杂的生产工艺和严苛的生产管控,才能保障生物药的安全性及有效性。



这就是为什么顶尖药厂这么少,为什么生产合格疫苗、优质抗癌药那么难。



最近的疫苗事件,再次用血泪教训提醒大家,药品质量关系着国计民生,商业利益永远不能凌驾在它之上。



希望中国药品监管更加严格,劣币不再驱逐良币。希望所有药物都能合规,有效,安全!




来源:菠萝因子

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