张石革:从万劫不复,到振奋不已,中国药师任重而道远——写在《我不是药神》放映之时

日期:2018-07-06    作者:张石革       分享 :

中国药师的责任和使命不是感叹、不是悲哀、更不是眼泪!而应奋起直追,提高科技创新能力、努力追赶世界一流水平,开发原研药,仿制优秀的失去专利保护期药品,同时开展药物治疗监护和管理,真正做到“少用药、用好药、合理用药”,把药物治疗的疗效发挥的淋漓尽致,同时规避用药风险直至风吹草尽,达到药物治疗的最高境界,中国药师“任重而道远”。






我不是药神预告片




由宁浩监制,徐峥监制并主演,文牧野导演的电影《我不是药神》于2018年7月2日晚在北京市举办了全球首映礼,宁浩、徐峥、文牧野携主演周一围、王传君、谭卓等悉数亮相,嘉宾黄晓明、刘晓庆也现身观影。采访中徐峥感谢宁浩总能带给自己特别好的角色,刘晓庆也表示“很久很久没有这么经典的中国电影了”。片中人老吕的一句话:“人活在世上,除了生死,再没有更大的事啦”!朴实、真情、悲哀,又催人深醒。

一部影片,为何引起轩然大波?


一部影片,就像一颗原子弹核爆一样,震惊全国,令人瞠目结舌。尤其是医药界,我身边的医师、药师们,从住院医、药师到主管(主治)医药师,再到正副主任医药师和专家、教授,包括医药学界的鼻祖、权威,都在短信或微信中口口相传,好评爆刷,一定要尽早看看这部影片,一部敢说真话的、又令人辛酸的学术界真实的故事。


《我不是药神》讲述的是一个性保健药店老板,靠走私印度治疗白血病特效药而发家致富后最终难逃法网的故事—用这样一句类似“今日说法”栏目的说辞,倒是可以轻松概括整部电影的故事梗概,但影片真正聚焦的,却是十几亿中国人十几年甚至几十年来都不曾解决的“看病贵、看病难”的问题。


何为仿制药?




药品不等同于药物,其源于药物而又有别于药物,其一药品必须通过政府主管部门审批,并规定有适应证、禁忌证、用法与用量;其二,药品是商品,具有商品学特征(包括国际通用名、商品名、商标注册名、生产批准文号、生产批号、有效期、标识物、制剂与规格),并可上市流通和销售,是人类用于诊断、预防、治疗疾病,有目的地调节人体的生理功能的物质,是人类与疾病抗争中最重要的武器。


药品分为原研药和仿制药,原研药即指原创性(首创性)的新药,其经过对成千上万种化合物层层筛选和严格的临床试验(上市前3期临床研究,1期研究药物动力学、2期研究药效学、3期研究临床治疗学)才得以获准上市。一般需要花费10~15年的研发时间和数亿、数十亿美元,目前只有大型跨国制药企业才有能力研制,上市后具有专利保护期(发明专利保护20年,外观设计保护10年)。


仿制药说白了,就是仿制品或拷贝品,其与原研药在商品名、剂量、安全性和药效(不管如何应用)、质量、作用、适应证上相同。世界上将有150种以上总价值达340多亿美元的专利药品保护期到期。到期以后,其他国家和制药公司即可生产仿制药。但需要做一致性评价和等效性研究。其中,仿制药又分为首仿、二仿、三仿等,但均是仿制药,须等原研药的专利保护期过后,才能仿制和生产。


但是,实话实说,许多仿制药成份中含有不同添加剂及内在成分,有别于原研发药。仿制药只是复制了原研药的主要成分的分子结构,而原研发药中其他成分(助剂、辅料)的添加与仿制药不同,由此两者的质量、疗效有所差异,可以说仿制药≠原研药。许多临床医生和药师不愿意应用仿制药,甚至有的药学专家说,“原研药是100分,仿制药充其量也就60 分”,及格了但不是优等生,正是基于此点。




为啥要从印度带回仿制药?


印度从不实施新药专利保护制度,政府奉行着一种“我穷我有理”的政策,无视药品研发的专利权,因此绰号“世界药房”。只要有了原研药就去下力仿制,跟在世界知名制药企业身后去“山寨”他们的研究成果。所以仿制药业十分发达,即速度快价格又极便宜,仅有原研药的1/10甚至更低。发达国家、制药企业,对印度的仿制药,经常提出批评,且长期处于无休止的法律纠纷,但印度政府为了“捍卫本国的仿制药业”,以法律的形式与西方制药巨头抗衡。想尽办法,坚定不移的站在国内仿制药企阵营。一款新药,在发达国家从研制到上市需要10年或更长的时间,而印度有个两、三个月就足够了。


同样的药品,印度就便宜很多,相差十倍、数十倍,因为印度人民实在是完全无力消费昂贵的“正版”原研药,于是印度政府执行了“药物强制许可制度”,就是不经过专利持有人同意,由政府授权公司制造仿制药。听起来是十分不讲道理?但却是符合WTO规定的!因此,包括西地那非(万艾可)、阿托伐他汀(立普妥)、伊马替尼(格列卫)、索拉非尼(多吉美)等,印度都有它们的仿制药。




仿制药有哪些优势?


由于没有药品专利保护,印度药品价格为全球最低。对于不幸罹患癌症或孤稀病等花费巨大、极难治愈的重大疾病的穷人而言,意义重大。如果一味强调原研药的专利,势必会间接造成“杀死穷人”的局面。就以格列卫为例,印度仿制生产的1盒(100毫克,60片装)201元,而在瑞士是20000元,在中国的价格排序全球第一,23500元1盒,香港17000元,美国13600元,澳大利亚10000元左右,韩国约为3000元。


但过多的仿制药对世界制药巨头产生的冲击足够强大,则会影响创新药的研发和生产的积极性,其中的坏影响又会反过来作用到穷人身上。




电影中“格列宁”的原型“格列卫”是个什么东东?


格列卫是个商品名,其国际通用名为甲磺酸伊马替尼,为一特异性的强效、高效酪氨酸激酶抑制剂或称信号转导抑制剂,由瑞士诺华(Novatis)公司研发,2001年5月在美国上市。


在对抗肿瘤上,蛋白酪氨酸激酶十分重要。此酶是一类具有酪氨酸激酶活性的蛋白质,分为受体型和非受体型两种,其能催化三磷酸腺苷上的磷酸基转移到许多重要蛋白质的酪氨酸残基上,使其发生磷酸化。蛋白酪氨酸激酶在细胞内的信号转导通路中占据十分重要的地位,调节着细胞体内生长、分化、死亡等一系列生理、生化过程。蛋白酪氨酸激酶功能的失调或紊乱则会引发生人体内的一系列疾病,超过50%的原癌基因和癌基因产物都具有蛋白酪氨酸激酶活性,它们的异常表达将导致细胞增殖调节发生紊乱,进而导致肿瘤发生。此外,酪氨酸基酶的异常表达还与肿瘤的侵袭和转移,肿瘤新生血管的生成,肿瘤的化疗抗性密切相关。因此,以蛋白酪氨酸激酶为靶点进行新药研发成为国际上抗肿瘤药研究的一个热点。


格列卫在体内、体外均可在细胞水平上抑制酪氨酸激酶,能选择性抑制Bcr-Abl阳性细胞系细胞、Ph染色体阳性的慢性粒细胞白血病和急性淋巴细胞白血病患者的新鲜细胞的增殖和诱导其凋亡。此外,甲磺酸伊马替尼还可抑制血小板衍化生长因子(PDGF)受体、干细胞因子(SCF),干细胞因子受体(c-Kit)的酪氨酸激酶,从而抑制由PDGF和SCF介导的细胞生化反应。


伊马替尼作用的分子机制是作为三磷酸腺苷竞争性抑制剂,阻滞酪氨酸激酶的磷酸化,抑制BCR-ABL表达,从而阻止细胞的增殖和肿瘤的形成。但由于BCR-ABL的产物具有多重作用,单一途径的抑制并不能全部消除肿瘤细胞的恶性增殖,故本品仅为高效而非特效的抗癌药。


格列卫的临床疗效如何?


格列卫有极好的临床口碑,用于治疗慢性粒细胞白血病(CML)急变期、加速期或应用α-干扰素治疗失败后的粒细胞白血病慢性期患者,以及胃肠道间质瘤。


英国医学杂志2001年报道,一项以不同剂量的格列卫治疗83例慢性期Ph染色体阳性的慢性粒细胞白血病患者的研究显示,日剂量≥140毫克组经2周时间后开始显现血液学反应;日剂量≥300毫克组经4周后获得完全血液学缓解(白细胞和血小板计数分别降至10.0×109/L和450×109/L)者达98%,其中有57%患者在接受治疗后2~10个月出现部分细胞遗传学缓解(骨髓中35%以下细胞为Ph染色体阳性),12%患者获得完全细胞遗传学缓解(骨髓中无Ph染色体阳性细胞),4%患者bcr-abl融合基因转阴,2%患者的bcr-abl信使RNA(mRNA)转至正常。


对干扰素治疗失败的患者应用格列卫依然有效,口服本品一日400毫克治疗261例慢性期Ph染色体阳性的慢性粒细胞白血病患者,完全血液学缓解率为94%,细胞遗传学缓解率为41%;另有大样本553例应用本品治疗19个月后的完全细胞遗传学缓解率显著高于干扰素加小剂量阿糖胞苷治疗组,比例为76.2%对14.5%。而部分进展期慢性粒细胞白血病患者经格列卫治疗后迅速奏效。另据报道,本品治疗胃肠基质瘤的部分缓解率达53.7%(79/147例),病变稳定率达27.9%(41/147例)。


国内应用格列卫治疗胃肠道间质瘤274例,比较手术与服用格列卫对患者生存的影响,结果手术完整切除和服用格列卫可明显改善患者的预后,提高生存率。


格列卫有哪些毛病?


格列卫的给药途径为口服,初始剂量对慢性粒细胞白血病急变期和加速期患者,甲磺酸伊马替尼的推荐剂量为一日600毫克 ;对干扰素治疗失败的慢性期患者,以及不能手术切除或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤(GIST)患者,推荐剂量为一日400毫克,宜在进餐时服药,并饮一大杯水,只要有效,就应持续服用。如果血象许可,无严重药品不良反应,在下列情况下剂量可考虑从一日400毫克增至600毫克,或从一日600毫克增至800毫克(分2次服用);疾病进展、治疗至少3个月后未能获得满意的血液学反应,已取得的血液学反应重新消失。


常见不良反应有疲乏、周身浮肿、恶心、呕吐、腹泻、消化不良、腹痛、腹胀、胀气、便秘、口干、尿潴留、发热、疲劳、乏力、畏寒、体重增加、中性粒细胞计数减少、血小板计数减少、贫血、发热性中性粒细胞减少、全血细胞减少、食欲减退、头痛、头晕、味觉障碍、感觉异常、失眠、结膜炎、流泪增多、胸水、鼻衄、皮炎、湿疹、皮疹、眼脸肿胀、眶周肿、瘙痒、红皮症、皮肤干燥、脱发、盗汗、肌痉挛、疼痛性肌痉挛、骨骼肌痛包括关节肿胀;偶见有脱水、高尿酸血症、低钾血症、低钠血症、食欲增加、晕厥、偏头痛、周围神经病变、出血性中风、嗜睡、眼刺激症状、视物模糊、结膜出血、眼干、眶周水肿、肺水肿、心动过速、心力衰竭、血肿、高血压;罕见乳房肿大、男性乳房女性化、坐骨神经痛、肌酐升高、肾功衰竭、引导阴囊水肿、紫癜、指甲断裂、多汗、高胆红质症、荨麻疹、光敏反应。


国外近年报报道3例粒细胞白血病者用药后发生肿瘤出血,可能是一种有效的反应——肿瘤迅速溶解的结果。新近又有一些新的不良反应报告,如报告3例使用伊马替尼后发生脾破裂,而需切除。


此外综合5个文献共57例皮肤不良反应,主要是各种皮疹,其中有5例为急性全身性疹性脓疱病,甚至危及生命。




情理之中,仍是依法办事?


类似格列卫的事情,并非鲜见,也绝非首次。2010年,我国上海一家医院应用贝伐珠单抗(安维汀)眼球注射,治疗老年性视网膜黄斑湿性病变,应用的就是从境外带来的药品,结果导致61人眼睛红肿、视物模糊,最后以假药案处理。假药脱离了安全保障,又违背法律,因此,必须格外谨慎。


按照我国《刑法修正案》第23条规定:“生产、销售假药的,处3年以下有期徒刑或者拘役,并处罚金;对人体健康造成严重危害或者有其他严重情节的,处3年以上10年以下有期徒刑,并处罚金;致人死亡或者有其他特别严重情节的,处10年以上有期徒刑、无期徒刑或者死刑,并处罚金或者没收财产。


制药药企或新药研发公司,每开发一种新药,成本是巨大的,包括科研经费和时间。其中不仅涉及到至少几亿、十几亿甚至几十亿美元的投资,更重要的是时间成本。一种新药,从理论阶段构效关系的研究,到合成路线的规划,到制药工艺的开发,再到药代动力学和毒理学的验证,再到剂型的选择,最后把“活生生”的药品做出来上市,至少要通过三期临床研究,这才仅仅是“万里长征”的第一步,之后是漫长的临床研究—四期临床和上市后临床再评价(PMS)。




中国药师,任重而道远?


目前,应当清醒的看到,我们国家的医药科技创新能力低下,新药研发速度缓慢和人才梯队不足,远远落后于发达国家,极少研制或开发原研药、特效药、孤稀药尤其是抗肿瘤药、抗丙种肝炎病毒药、抗糖尿病药、抗老年期痴呆药等。依据有关数据分析,自2003~2005年,3年中全球欧美、英法、日本原研药的总量分别为261、199、290个,而我国真正意义的新药连一个也没有。如直接抗丙肝病毒药奥毕他韦+帕利瑞韦+利托那韦+达萨布韦的复方制剂(ViekiraPak),以及另一抗丙型肝炎药奥毕他韦+帕利瑞韦+利托那韦复方制剂(Technivie),我们一个也没有,因此,许多丙型肝炎患者不得不出国去美国、日本治疗。再者,治疗2型糖尿病的二肽基肽酶-4 (DPP-4)抑制剂包括西格列汀、阿格列汀、沙格列汀、维格列汀、利格列汀、度格列汀、美罗利汀、安奈格列汀、吉格列汀和替格列汀,以及长效的(一周仅服用1次)奥格列汀、曲格列汀,我们一个也没有,迫使不少人去日本代购或走私。再有治疗晚期肺癌的微芯生物的西达本胺是全球首个获批的组蛋白去乙酰化酶抑制剂,我国也等待进口。新型的第三代纤维蛋白溶解剂(溶栓酶)瑞替普酶、替奈普酶、度替普酶、孟替普酶、替尼普酶、拉诺普酶,也没有一个是由我们首研的。为此,我们溶解动脉血栓(急性ST段抬高型心肌梗死、脑梗死)仍多应用第一、二代链激酶、尿激酶和阿替普酶。


人吃五谷杂粮,几乎没有不生病的。人生如梦,健康是金,是人类永不言衰所追寻的主题。伴随着经济、科技和文化的发展,在解决了“温饱”后的中国人民,身心健康已成为人们生活中所关注的头等大事!人们对生活的需求已从“吃穿”升华至“提高生命质量”和“长寿”,而药品便成为满足上述梦幻的一种必须品。


因此,作为有良知的医药学工作者,看了影片《我不是药神》后,深感悲痛、震惊、无奈,一个身患肿瘤、白血病的人不但在身心上受到病魔的摧残,且在药物治疗上又遭到高利的盘剥,真真是“雪上加霜”。但我们的责任和使命不是感叹、不是悲哀、更不是眼泪,那不是解决“看病难、吃药贵”问题的良方,中国药师有责任奋起直追,提高科技创新能力、努力追赶世界一流水平、开发原研药、仿制优秀的失去专利保护期药品,同时开展药物治疗监护和管理,真正做到“少用药、用好药、合理用药”。把药物治疗的疗效发挥的淋漓尽致,同时规避用药风险直至风吹草尽,达到药物治疗的最高境界,中国药师“任重而道远”。




我们从电影中反思些什么?


从《我不是药神》中得知,相信你对《我不是药神》国内难以理解的“天价药”和印度之间反差的原因有所了解了,事实上就如电影中表现的一样:一瓶在国内卖40000元一瓶的原研的正版抗癌药,可能在印度的货架上只标2000元,而印度仿制药的出厂价则仅要500元!为什么看病贵、看病难?中国有多少人能有钱到一瓶4万元地药品不停往嘴里吃的?又有多少家庭因大病而倾家破产的?


《我不是药神》中的江湖神骗张长林的一句话,道尽了中国人有病不能医的辛酸和痛苦:“这世界上只有一种病,就是穷病”,而影片中的一位白血病患者在哀求警察不要继续追捕走私印度仿制药的人的时候,所说的话更是让每一个老百姓动容:“我生病吃药这些年,房子被吃没了,家人被吃垮了。警察领导,谁家没个病人,您能保证一辈子不生病吗?”朴素而让人心痛的台词,恰恰是对中国社会现实之追问的最强音。


不过,今年,我国政府减免了抗肿瘤药的关税,同时加大原研药与仿制药一致性的评价,加强对原研药的研发力度,加大医药卫生(药品流通、耗材)的反腐力度,加重对药品价格的监管,相信这些措施都是对患者所带了的“福音”。




作者介绍


张石革




北京大学第四临床医学院,北京积水潭医院主任药师(教授),毕业于北京医科大学。负责新药研发与评价、临床药学、药物治疗学。


现任职于国家卫生计生委(原卫生部)《中国国家处方集》《全国合理用药监测》办公室核心组专家;国家人社部考试中心国家执业药师资格考试大纲和命题专家;国家食品药品监督管理总局执业药师资格认证中心专家,国家食品药品监督管理总局药师培训专家;卫生计生委《中国药房》杂志常务编委;卫生计生委《中国医院用药评价与分析》杂志副主编以及《中国医药导刊》杂志、《中国执业药师》杂志、《中国全科医学》杂志、《中国现代医药学》杂志等10余杂志常务编委等。


在从事医院工作历程中,曾先后发表医药学术论文442篇(第一作者),主编学术专著(第一主编)33部。如《新药临床药理与应用手册》《性传播疾病的诊断与药物治疗学》《老年病诊断与药物治疗学》《抗感染药物临床应用指南》《药学监护》《代谢综合征药物治疗学》《药品不良反应的防范与救治》等;协助编著(第二主编或编委)学术著作15部,如《中国国家处方集》《中国非处方药-用药手册 》《国家新药新制剂总览》《骨质疏松临床治疗学》《当代神经与精神科用药选择》《梅毒病学》等。先后获得国家科技进步二等奖1项,北京市、天津市科技成果奖或科技进步奖7项。1987~1990年赴法国学习,2008年赴英国考察。2013年赴美国考察。


“药房视界”版块网文征稿启事详见“公告栏”(点击查看)。联系人:Yumi;电 话:023-89809901;QQ:2510614998;E-mail:2510614998@qq.com。
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