编者按：为深入学习贯彻习近平新时代中国特色社会主义思想，落实2021年全国宣传部长会议和全国卫生健康工作会议精神，聚焦中国共产党成立以来卫生健康事业历史进程中的重要决策、活动及成果，从不同角度和层面展现卫生健康事业发展的重要成就。“中国药房立体网络平台暨药事服务系统”“系统”特开设了“党为人民谋健康的100年”新媒体主题宣传专栏，涉及时事新闻、原创大众健康类科普文章、人文药学、期刊佳文荐读等与我国健康卫生事业与药学工作相关的宣传文章，从而助力提高人民健康水平制度保障、坚持和发展中国特色卫生健康制度。本篇文章《都是故事——读《仿制药的真相》重温他汀药 》，作者在介绍仿制药的发展也提出我国在大分子药物研发上正处在崛起时段，小分子药物上也还有点名堂，但在机理上思路欠巧妙，手段尚缺新招，我们需要加强原创能力。

都是故事——读《仿制药的真相》重温他汀药

夏也

都是故事，也就是有很多故事，我从海量资讯中发现类似于麻将里“十三不靠”的牌局，并一心将其做胡，故尔文稿较长，当然说的是药，可能因为有趣，你也不会觉得太长。此言，预也。

又一个牛年的春天，牛气扑面而来，是耕读的好时节，准备读一套由当红学者许知远先生主编的称作《十三邀》的访谈记录，内容涉及当代文学艺术。这一想法，主要是为办一档“医院药学十三邀”的学术访谈做点案头。但，同时也复读了梁贵柏博士的三部著作，其中，《新药研发的故事》是上海三联版的，大约在2015年读过一遍，另两部为《新药的故事》1、2，为2019年和2020年译林版。

梁贵柏博士演讲《新药研发的故事》

梁贵柏博士郑重其事为这一系列著作请到陈凯先院士、钟南山院士等学界楚翘序为。钟先生在2018年的序中写到“……再次，坚持与执着是创新者最重要的素质。君不见，在本书提到的创新药物中，有哪个不是通过几十年甚至几代人持之以恒的努力创制成功的？我和台湾地区的一位学者合作研发一种抗实体瘤新药，在他研究15年的基础上，又进行了25年研究，经过无数次失败及评审否决，我们均已年迈。三年前他因突发性脑卒中半身不遂，曾想打退堂鼓，但看了这本书，我们要向书中的主人公学习，看到曙光，坚持下去就可能胜利!”可见，药的发现和研制，万难！梁博士著作此书时为药明康德新药开发公司药物化学部执行主任，从照片看上去，十分干练，老牌西装，雪白衬衣，领口舒展而随和，目光明亮且近黠，一副高管白领派头，十分讨喜。他早年毕业于复旦大学化学系有机化学专业，1980年赴美国威斯康星大学麦迪逊分校留学，研究多肽及其类似物构象和非共价性弱相互作用，1992年获博士学位，热爱徒步、滑雪、帆船等户外活动，选择依山傍水的常春藤名校康乃尔大学做博士后研究，探究抗癌药物紫杉醇人工合成新途径。1994年，梁博士加入声望极高的默沙东新药研究院药物化学部，先后参与多个不同阶段的新药研究项目，包括获得巨大成功的糖尿病新药西格列汀研究。他长期在默沙东工作，故事都是默沙东新药研发现场的故事，因为都是梁博士的亲身经历，所以说得活龙活现，把药的历史、发现、挫败、成功……十分冷静地揭示并给我们以思考空间，那些超然物外，超然金钱，超然世俗地抖露药的灵气的故事，令我们荡气回肠，感到选择药师职业并有这等牛人成就相伴真的很有尊严。其中一篇“他汀的故事”道出了作为人类心血管系统名药的繁复身世，启发我读一次2020版高天羽译《仿制药的真相》的激情，书的作者是凯瑟琳·埃班（Kathrine Eban），为美国资深调查记者、安德鲁·卡内基研究员及《财富》杂志撰稿人，毕业于布朗大学和牛津大学，曾对伪劣药品、美国中央情报局刑讯及枪支贩卖等问题的深度报道而居新闻界获奖大户。当下，仿制药占据药品市场约90%份额，仿制药产业可谓是全球化的终极试金石。凯瑟琳?埃班这本惊心动魄的纪实文学引领读者见证了仿制药这项公共卫生领域的创举如何一步一步发展成为一场骇人听闻骗局的故事。《纽约时报》给岀的书评是：“扣人心弦……除了紧张的节奏，埃班的叙事结构，让这个极为复杂的故事变得易于理解，这些都赋予了本书一种粗粝而自然的优雅……这个曝光的意义是无价的，堪称一部精彩的史诗。” 由于作者是资深调查记者，职业忠诚度很高，虽为女性但为披露黑幕的老手。书的内容和写法有点特别，纪实性极強，类似于报告文学版的新闻调查，中文有35万字之多，阅读起来有点欲罢不能。

这本书源于作者埃班的一个无法解答的困惑，也就是原研药专利过期之后，仿制药的疗效应该相同，可是事实不是。2008春天，美国国家公共广播电台《人民药房》（The people's pharmacy)节目主持人，乔·格莱登（Joe G raedon)不断收到对仿制药的强烈投诉，并将投诉信转告美国食品药品管理局（FDA）的高官，但官员却坚称仿制药和原研药的效果相同。在格莱登看来，他们更像是在辩解，没有拿出实事求是的科学态度。格莱登于是找到了在新闻调查方面颇有影响的埃班，埃班顺着格莱登提供的线索调查后，发现仿制药与原研药疗效差别幕后的巨大黑洞。这一调查进行了十年，书中所有场景、对话和结论，都是基于大量采访、第一手报道和文献查阅，她实地考察了印度、中国、加纳、英国、爱尔兰、墨西哥和美国，采访过240人，获得了大量的机密文件，其中包括约2万份FDA内部文件，有电子邮件、备忘录、会议记录、报告和数据。还有数千份政府内部记录，都与印度的仿制药公司兰伯西实验室(Ranbaxy Laboratory Ltd)有关，另有相当一部分密封的法庭记录。

书的开始部分作者公布了调查的重要人物和地点，涉及印度政府、美国政府的官员还给出兰伯西公司的一长串那些接受调查要员的名单。

在书的序后，第一章就开始了：“2001年晚秋，新泽西州霍普韦尔。迪内希·萨库尔( Dinesh s. Thakur )是个一丝不苟的人。他下身穿着一条熨得整整齐齐的卡其裤，上身是一件系着领扣的衬衫，外面罩着一件深色运动上衣，脚上是擦得锃亮的休闲皮鞋。他身高中等，人很结实，一张圆脸，长着浓密的深色头发，他的眼窝很深，给人一种忧郁的感觉。这是一个寒冷的下午，树叶刚刚泛出金色和深红。这位33岁的信息科学家沿着长满青草的斜坡，向一片人工湖走去。在整个百时美施贵宝公司（以下简称BMS）园区里，这是人们最爱流连的地方，员工们到这里来清醒头脑，或者逃避严密管束的企业文化，虽然只有午餐时间的那一个小时。但是今天萨库尔来，却是奉了一位年龄较大、职位较高同事的命令。那人请他到湖边散步，讨论一个工作机会，具体内容他没有明说……”

没有明说的是：他的老同事拉希米·巴布海亚（Rashmi Barbhaiya）准备说服萨库尔一起离开BMS，回到印度最大的制药公司兰伯西实验室工作。理由是：BMS的世界是创新世界，兰伯西的世界是复制世界，他俩同为印度人，要为印度做点事。

接着，书的第二章：“2002年8月17日印度新德里。就在迪内希·萨库尔到兰伯西任职的前一年，在一个潮湿的日子里，一名公司高管在英迪拉·甘地国际机场登上了一架飞机，准备飞往美国新泽西州的纽瓦克。一名员工回忆说，他是在‘狂热而匆忙’间离开办公室，去搭那班近16个小时的航班。他的任务是最高机密。在他的行李箱里装了5个文件夹，每个约3英寸厚，包含上千页数据。这些文件中包含了将要提交给美国药监局的‘简化新药申请’( Abbreviated New Drug Application）。这名高管携带的是仿制药领域有史以来最具利润潜力的文件：公司将用这些数据申请史上最畅销药物阿托伐他汀（立普妥）的首次仿制。这款辉瑞公司引以为豪的’胆固醇斗士’，被华尔街的分析师称为‘他汀类药物中的权威’……”

兰伯西盯上阿托伐他汀，正是利害所在。这是心血管系统药物中一项与获得诺贝尔奖相关的科学发现，也是人类历史上靶点学说最为成功的典范，更是迄今为止销售额最大的一类药，目标几乎可能想象为万亿美元。同时他汀类药物的发现，人类成功地控制了三高之一的高血脂，使心血管病的死亡率得以大幅度降低。1985 年戈尔茨坦和布朗两位科学家因为发现了低密度脂蛋白受体而获得诺贝尔生理或医学奖。研究发现导致心血管形成斑块的低密度脂蛋白和受体结合后会被细胞内吞，内吞后低密度脂蛋白的颗粒会被降解，而受体会回到细胞表面，可以重生，再去把低密度脂蛋白拉到细胞内，从而减少对人体有害的低密度脂蛋白。

现在，我有必要尝试复述一段他汀类即羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂的故事。据说，胆固醇（cholesterog）这个油脂性化学物质最早是法国化学家塞拉（salle）于1769年从胆石（gallstones）中发现的，直到1815年才有文献正式报道，被法国化学家谢瑞尔（Chevrenl）命名为“胆固醇”。胆固醇是哺乳类动物细胞膜的基本结构单元之一，对细胞膜的通透性和流动性起着非常重要作用，胆固醇也是生物合成各种甾体类激素（steroid hormones）、胆汁酸（bile acids）以及维生素D的前体，是人体非常重要的且不可缺少的化学物质。正常情况下，成年人体内的胆固醇总量在35g左右，分为外源性和内源性两种，外源性胆固醇来自食物，一般每天的摄入量在200~300mg，内源性胆固醇主要在肝脏中生物合成，每天大约1000mg左右。人体是智慧的，为维护体内胆固醇总量的相对稳定，外源性胆固醇会对内源性胆固醇的生物合成产生抑制作用，所以人类控制高血脂主要途径是针对内源性胆固醇的生物合成。胆固醇与冠状动脉硬化和血管瘀塞之间的关联由德国病理学家魏尔啸（Virchow）于1856年提出冠心病“胆固醇假说”（cholesterol hypothesis）而确立。根据病理解剖发现，魏尔啸认为血液里游离胆固醇在动脉血管壁上的沉积是造成动脉血管硬化和冠心病的直接原因。这是一个超越时代的大胆假设，直到1956年，也就是说一百年后，默沙东的研究人员从酵母菌的提取物中分离出甲羟戊酸（mevalonic acid），而且随后又证实甲羟戊酸是胆固醇生物合成的中间体，胆固醇的代谢和调控才进入一个新时代。1959年，德国马普研究所（MaxPlanckInstitute）发现了在胆固醇生物合成中起重要作用的物质——羟甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMG-CoA reductase) 。内源性胆固醇在肝脏中是由乙酸经26步酶催化生物合成的，主要限速催化酶就是羟甲戊二酰辅酶A还原酶，要降低血液中胆固醇的含量，科学家自然会想到一种被称作羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂的存在。最先找到的是日本生物化学家远藤章（AKria Endo) ，远藤领导日本三共（Sankyo）制药团队，两年多时间筛选6000多种不同微生物。1973年，终于从桔青霉菌（penicillium citrinum）中发现了第一个天然羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂——美伐他汀。这又是一个划时代的发现，远藤因此获得2006年的日本国际奖和2008年的美国拉斯克临床医学奖。

HMG CoA Reductase Inhibitors(statins)

1978年，默沙东团队照葫芦画瓢，在筛选5000多个提取物的样品中，从土曲霉菌（Aspergillus terreus）中分离出一个几乎和美伐他汀一样的天然产物——洛伐他汀，两者唯一的区别是洛伐他汀在3号位上多了一个甲基。也就是这一个甲基给洛伐他汀带来了好运。三共制药和默沙东很快开启美伐他汀和洛伐他汀的临床试验研究，1980年美伐他汀一直进展顺利的临床试验戛然而止，尽管没有正式发布研究报告，但实验用狗的恶性肿瘤比例升高，必须终止实验。消息传到默沙东，化学结构上只多一个甲基的洛伐他汀的临床试验要不要进行下去？一般说来，进行下去风险很大，只能暂停了。但默沙东一定要见到数据，以科学数据说话。这一坚持非常值得庆幸，为期两年的动物毒性实验没有发现洛伐他汀有任何致癌现象。于是1983年重启临床试验，数据最终表明洛伐他汀对人体是安全的，1987年洛伐他汀经FDA批准成为第一个上市的他汀类药物，年销售额很快突破10亿美元，获得巨大成功，成为First-in-class。梁贵柏博士在他的“他汀的故事”中感叹：不幸的是，我们目前无法预测哪个甲基会带来毒性，哪个甲基能提高安全疗效。这其中也许正折射出钟南山院士在序中所说：坚持，是药物研究的曙色。

1987年10月，在默沙东研发的洛伐他汀获得美国食品药品管理局批准后，《商业周刊》以“创造奇迹的公司”为题对默沙东做封面报道

洛伐他汀成功上市后，两个半合成他汀类药物（辛伐他汀和普伐他汀）以及4个全合成的他汀类药物（氟伐他汀，阿托伐他汀，瑞舒伐他汀和匹伐他汀）相继上市。其中辛伐他汀由默沙东公司开发，在洛伐他汀上修饰了更多甲基，1991年12月获FDA批准上市，成为治疗原发性高胆固醇血症的药物。默沙东公司用辛伐他汀作了一个划时代的临床试验，即著名的“斯堪地那维亚辛伐他汀存活率研究” (Scandinavian Simvastatin Survival Study，SSSS)，为期5年，跟踪瑞典、挪威、丹麦等北欧国家4444位冠心病患者，结果显示，服用辛伐他汀的病人血液里游离胆固醇含量平均降低了35%，更重要的是与对照组相比可能的心梗死亡率降低了42%。首次为约150年前魏尔啸的“胆固醇假说”提供了最直接的实验数据，成为冠心病临床研究领域的经典，同时也把他汀市场纵深推向史无前例的水平。这中间值得一说的是阿托伐他汀的销售策略：阿托伐他汀，最早由华纳·兰伯特（WarnerLambert ) 研发，在他汀类强手林立的局势下，华纳·兰伯特选择后发优势，首先向FDA提出申请，用于罕见严重疾病的研究。1996年，华纳·兰伯特与辉瑞签署战略合作协议。当1997年阿托伐他汀获得FDA批准，他们已经培训了2000多名医药代表，每年对医生进行了近百万次的拜访。同时与美国心脏协会（American Heart Association）联合发起一项“向着目标前进”的降低胆固醇的公众健康运动广告，还进行了相当高明的临床比较研究从而赢得市场高度认可。就在商业高峰时段，华纳·兰伯特与惠氏商谈收购计划，但，辉瑞绝不相让，实施了彼时制药行业史上最大规模的资本运作，最终以900亿美元成功收购了华纳·兰伯特。此时阿托伐他汀占据了他汀类的主要市场，具有惊人的利润空间，故而出现了前面一幕：兰伯西向FDA申请仿制阿托伐他汀的行动。《仿制药的真相》深刻地调查并报告了兰伯西这一印度辛格家族最大的制药企业，利用仿制药大规模伪造数据、猖狂欺诈、为害患者、追求金钱的“造假事件”过程。在FDA的追究下，兰伯西最终认罪服罚，一蹶不振，并以40亿美元价格被印度制药新锐阿波罗制药收购，曾经辉煌一时的“兰伯西实验室”从现实中消失了。

猎药人网站公布的年度小分子药物榜单今天，2021年3月29日，从猎药人网站（drug hunter）传来年度“明星”小分子药榜单。这一榜单是新药研发专家对在研小分子药物良好预期的评估。此刻，我想万分高兴地告诉梁贵柏博士：您的老东家，默沙东公司和吉利德科学（Gilenad sciences）合作研发的HIV领域关键药物：长效HIV衣壳抑制剂Lenacapavir(GS-6207)位列第一。在临床前的非人灵长类动物研究中一次低剂量或高剂量GS-6207的注射能够将感染风险分别降低86%（p=0.0061）和96%（p=0.0002）。猎药人网站评价GS-6207的故事是小分子药物开发的经典案例。这份榜单的前三席还有葛兰素史克和拜耳。我国在大分子药物研发上正处在崛起时段，小分子药物上也还有点名堂，但在机理上，没有默沙东、拜耳想的深，思路也欠巧妙，手段尚缺新招，这与我们原创能力不足相关。当我正在书写此篇文稿时，我当然应该想到，仿制药还有一个谁也说不清楚的阴谋或者阳谋：让你仿制的过程，就是弱化你创新的过程，久而久之，你只能仿制，远离原创———又一个温水煮青蛙的版本，说不定这也是仿制药的另一个真相。

致谢

《新药研发的故事》，梁贵柏著，上海，上海三联书店，2014年1月第1版

《仿制药的真相》，Kathrine Eban著，高天羽译，北京，民主与建设出版社，2020年9月第1版

作者简介

夏也 实名夏伦祝，教授、主任药师，安徽中医药大学药理学和药剂学硕士研究生导师，安徽中医药大学第一附属医院督导，从事人文药学、临床药学、药学教育、药事管理和新药创制学习研究40年。现任安徽省药学会副理事长、中国药学会循证药学专业委员会委员、安徽省药学会医院药学专业委员会主任委员等十多个国家级和省级学会委员。担任《中国药房》杂志副主编及九本药学学术杂志编委。承担国家科技部重大新药创制项目“注射用新藤黄酸的临床研究”（一类新药）等三项重大新药创制项目的临床前研究。参与国家自然科学基金等国家级和省部级12项科研课题研究。发表学术论文百余篇。主编《超临界萃取与药学研究》《循证中药学》《人文药学随笔》等学术著作和高校教材五部，参编10余部。孤芳哲学理学药学边缘研究，自赏文法章法书法内心荒凉。期许学界：药学唇齿，人文深喉。

编校：刘钰

审核：邹小勇