新冠病毒肆虐下瑞德西韦为何要下架?

日期:2020-02-13    作者:张玲    来源:中国药房网       分享 :

搜狗百科:中文名瑞得西韦,外文名Remdesivir,别名GS-5734,谐音“人民的希望”! ? ? ??

?瑞德西韦(GS-5734)分子结构式 在2020年1月31日权威医学杂志《新英格兰医学周刊》刊登了美国第一例确诊病例(该病例在几天前已经出院,目前在家隔离中)的治疗过程论文之后(该论文称瑞德西韦在治疗过程中疗效明显),吉利德公司接到了大量购买电话。但是由于该药在任何国家都尚未批准上市,目前只对科研机构开放购买。因此吉利德公司将这个“化学品(未批准因此不能称为药品)”全部下架[1]。

2020年1月31日权威医学期刊《新英格兰医学杂志》(NEJM)在线发表了一篇论文,介绍美国首例确诊新型冠状病毒病例的诊疗过程以及临床表现,在患者用药七天后病情加重,鉴于没有任何已获批的治疗方案的情况下,治疗医生权衡了风险和获益后提出用药请求,在当地监管机构的支持下,吉利德提供了尚在Ⅱ期临床试验性药物瑞德西韦,瑞德西韦作为同情用药进行试验性治疗的临床表现。文中指出:“该患者在住院第7天晚上接受了瑞德西韦静脉输注,次日即退烧、不再需要吸氧,症状只剩下干咳和流涕。”这篇文章,直接让瑞德西韦火了!瑞德西韦是美国吉利德科学公司的一种小分子广谱抗病毒药物。吉利德科学公司自1987年成立以来,吉利德花了30年时间推出了包括替诺福韦酯、恩曲他滨、依法韦伦、利匹韦林等数十个抗病毒药物以及对应的组合疗法,治疗包括艾滋病、肝炎在内的多种疾病。瑞德西韦有近10年的研发史,最初设计用来抗西非埃博拉病毒,但是效果不佳,曾两次申请(Ⅲ期)临床试验均未通过,仅有少量的临床数据。目前尚未在全球任何地方获批上市,安全性和有效性也未被证实。但发现瑞德西韦没有明显的不良反应,才没有放弃瑞德西韦研究,之后发现瑞德西韦在体外和动物模型中对抑制SARS和MERS两种冠状病毒都有效,因而专家们判断瑞德西韦对结构非常相似新冠病毒也是有效的[2]。权威医学杂志新英格兰杂志一篇中表述,当用于美国2019-NCoV第一位确诊患者后效果“立竿见影”。

截至2月13日国内新冠病毒感染已近6万。2月5日瑞德西韦迅速完成我国临床试验的注册审批工作,跳过Ⅰ、Ⅱ期直接进行随机双盲安慰剂对照Ⅲ期临床实验。WHO(世界卫生组织)亦对此表示高度认可。2月6正式启动进入武汉两项临床实验,一是研究评估瑞德西韦用于未表现出显著临床症状患者的治疗效果,也就是轻症患者。另一项则是评估其用于重症确诊病患的疗效。目前,各方专家包括的吉利德都保持非常谨慎的态度:在人体应用前仍需严谨的临床试验评价。

2月8日吉利德再次对关于瑞德西韦(Remdesicir)的抗新冠病毒能力的有效安全性提醒如下:“瑞德西韦(Remdesicir)是一种试验性药物,目前为止仅有极少数感染2019-ncov的患者使用过,我们对其疗效尚无足够多的充分了解,且目前不足以确保药物能被广泛使用,如果初步研究的结果表明瑞德西韦治疗2009-nCoV感染的潜在安全性和有效性,我们会努力制定各种方案,通过适当的渠道将瑞德西韦这种试验性药物向更多患者开放。我们也正与多家机构就临床试验的可能性进行讨论。”

利巴韦林也属于核苷类药物,为什么不能有效抗2019-nCoV病毒?抗病毒药像是一把枪,病毒是靶,想要有效杀死病毒必须找到进攻病毒的靶点。目前,发现新冠状病毒其中一个靶点是冠状病毒的RdRP(RNA依赖的RNA聚合酶),这个靶点对病毒很重要,可以参与病毒的复制和转录。在过去,利巴韦林可以攻击这个靶点,理应是有效的,但是,这次利巴韦林对新冠状病毒效果不那么好了,这是怎么回事呢?原来,新冠状病毒有办法解决利巴韦林,新冠状病毒体内有一个很厉害的东西——核酸纠错酶ExoN,当利巴韦林结合上去攻击病毒靶点时,ExoN可以把利巴韦林切出去,阻碍药物攻击,保护了病毒。体内病毒较少时,立刻用高剂量的利巴韦林静脉注射,还可以起到作用,但病毒一旦太多,产生了耐受性,利巴韦林等药物就没什么用了[3]。

而瑞德西韦则不同,它的分子结构内含有多个手性中心,有R、S、RS对映异构体。瑞德西韦属S型,在体内代谢产物是4-单磷酸酯才是真正的抗病毒有效成分。理论上瑞德西韦能攻击RdRP靶点,让病毒难以复制,但不那么容易被核酸纠错酶ExoN切出去。正如下面这篇论文中提到:简单来说就是,哪怕病毒中的ExoN火力全开(完整表达),瑞德西韦也能顶着病毒的这种纠错机制强行干扰病毒,并且只要提高瑞德西韦血药浓度,可以进一步对抗病毒的耐药性。

论文链接:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29511076希望总是很美好的。瑞德西韦在美国用治疗新冠状病毒感染者时,患者住院尝试各种疗法没有好转继续加重时,在住院第七天,医院走了同情用药程序,瑞德西韦通过静脉注射用药,结果转天病人就大大好转了。当然,这个病例之前几天用了太多种药,也没法认定就是瑞德西韦让他逆转的,我们需要更多实验来观察,武汉病毒研究所也发表了关于瑞德西韦在分子层面的抗新冠肺炎病毒的实验证据,我们也不能神化瑞德西韦,目前为止,这些证据是细胞层面的、动物实验中的,只有一例关于人的,这都属于纸上谈兵。纸面上的效果再好看,在实践中还是需要通过临床实验发现有无潜在的安全性、有效性问题,例如,会不会有患者体内的病毒数量超过了瑞德西韦作用的极限,瑞德西韦会不会让某些人产生药物不良反应[4]。判断瑞德西韦是否有效,要放在大规模的临床实验中用数据说话。

瑞德西韦(remdesivir)谐音“人民的希望”被寄予厚望,报关单揭示,第一批共2843盒为同情用药,每盒一支注射剂,150mg/支,单价20美元(约合人民币140元)。

临床试验牵头方中日友好医院方面也进一步披露了细节:瑞德西韦将武汉协和西院、金银谭等医院进行临床试验,将一共入组患者有761例,其中轻、中症患者308例,重症患者453例。临床实验预计4月27祝愿我通过临床验证,真的可以成为“人民的希望”吧。

据传实际上吉利德瑞德西韦价格如果不是同情用药每支(150mg)近四万元,不管是从价格还是药品上市的合法程序上,吉利德的瑞德西韦不可能被广泛运用于新冠肺炎临床治疗上,中国工程院院士高级别专家钟南山说:“很多实验室找到一个苗头就希望马上完全进入临床,这个要小心,伦理审查定要通过,临床医生还是要按临床的规矩来做”。

后续:12日有好消息称,国内药企博瑞医药发布公告称,公司成功开发了瑞德西韦原料药合成工艺技术和制剂技术,并已经批量生产出瑞德西韦原料药。而同时国家也公布了中医药在治疗新冠肺炎的有效率达90%以上,给我们冲破病毒魔障带来了信心和希望,同日世界卫生组织已指派冠状病毒权威专家来华与我国专家携手抗“疫”,全国除湖北外呈报的人数逐日下降,相信此次疫情在全国人民的共同努力下会很快被降伏!

参考资料:

[1]闲儒.白宫最新消息:瑞德西韦疗效报告近期将出炉[EB/OL].https://mp.weixin.qq.com/s/bQan1NtyTYC7nBYBsuokhA.顽客,2020.02.09

[2]张金峰.瑞德西韦的前世今生[EB/OL].中美印象网.http://cn3.uscnpm.org/model_item.html?action=view&table=article&id=20613,2020-02-10.

[3]CPhI制药在线.关注 | 瑞德西韦(Remdesivir)的专利[EB/OL].https://mp.weixin.qq.com/s/TFy6vFBKPcViBQ_3ZAXFQA.药渡网,2020-02-06.

[4]沈三万老沈.瑞德西韦:希望、争议、伦理幽灵[EB/OL]财经早餐.http://guba.eastmoney.com/news,cfhpl,901954335.html,2020-02-07.


作者简介

张玲 主管药师,营养师,毕业于河南中医药大学药学专业,从事临床药学工作多年。

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