解读|沈琳:警惕免疫治疗背后的“伤害”

日期:2018-03-23    作者: 沈琳     来源:医师报       分享 :

“北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科 沈琳·沈琳:警惕免疫治疗背后的“伤害”,[540].医师报,2018-3-15(22)”

沈琳   教授


随着免疫治疗在肿瘤治疗中取得的成功,越来越多的患者已经在使用或即将可能使用该疗法。免疫治疗因其毒性与传统化疗不同,所以带来新的临床问题,也为肿瘤科医生带来了新的挑战——如何了解认识免疫治疗的毒性特点,从而更好地控制和处理免疫治疗带来的不良反应显得尤为重要。



近期,欧洲临床肿瘤协会(ESMO)发 表 了《 免 疫 治 疗 的 毒 性 管 理:ESMO 诊断、治疗及随访临床实践指南》。新指南提出的免疫相关毒性主要分为免疫相关皮肤毒性、内分泌疾病、肝脏毒性、胃肠道毒性、肺炎以及罕见的免疫相关毒性等。



目前免疫检查点抑制剂(ICPis)的临床应用时间有限,在我国尚未得到国家食品药品监督管理总局的批准,多为临床研究用药。



现有的指南数据有限,国内的医生对于免疫治疗的毒性认识尤显不足,在有限数据的基础上如何更好地理解指南、预测和控制不良反应的发生以及避免不良反应对患者治疗的影响,都有待进一步的认识和提高。

1免疫相关皮肤毒性

皮肤不良反应多表现为早发型不良反应(发生于治疗开始后的前几周),是免疫检查点细胞毒性 T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4) 和程序性死亡蛋白-1(PD-1)单抗抑制剂最常见的不良事件,Ipilimuma发生率为 43%~45%,Nivolu mab 和Pembrolizumab为 34%。但严重的皮肤不良反应较为罕见,且通常不需要停止治疗或药物减量。



最常见皮肤不良反应是皮疹、瘙痒及白癜风,白癜风最常见于黑色素瘤患者。有报道称,出现银屑病的加重以及在既往无皮肤病病史的患者中发生银屑病样或苔藓样皮肤不良反应。



根据其组织病理学表现,皮肤不良反应可分为 4 大类:炎性皮肤病、免疫性大疱性皮肤病、角质形成细胞改变、由黑色素细胞改变引起的免疫反应。在应用表皮生长因子受体(EGFR)单抗的患者中,皮疹的发生与疗效有关,而对于 ICPis 的疗效预测作用并不明确。部分原因可能是两类药物的作用机制及引发皮疹的机制不同。



事实上,应用不良反应发生率来预测疗效本身存在争议,因病情进展的患者往往提前终止用药,从而低估了不良反应发生率。因此,不良反应对疗效的预测价值有待探讨。



此外,该指南对最常见的皮肤不良反应—皮疹的评价标准提出了自己的观点。通常使用不良事件通用术语标准来准确评估皮肤不良反应。

2免疫相关肝脏毒性


新指南推荐所有接受 ICPis 治疗的患者在每个治疗周期前检测血清转氨酶和胆红素水平,以评估是否有肝功能受损。肝炎通常是无症状的,也有部分患者表现为低热、乏力,可能与转氨酶水平相关。



虽然少见,但暴发性肝炎甚至死亡病例也有报道。一旦出现转氨酶水平升高,除与试验药物相关外,其他肝毒性药物损伤、自身免疫性肝炎、病毒性肝炎、酒精性肝病等都应列入临床医生考虑的范围。



新指南还提出,为了与严重的肝炎反应相鉴别,可考虑行肝组织活检。多项研究表明,多数病例是全小叶型肝炎,而炎症可能局限于 3 段。此外,肝窦组织细胞增生症和中央静脉炎有助于诊断 Ipilimumab 相关炎症。而小叶性肝炎和自身免疫性肝炎很难区分;极少数病例可表现为汇管区感染、胆管炎,则很难与非酒精性脂肪性肝炎相鉴别。这时,临床信息采集及与病理科、肝脏科医生的多学科讨论至关重要。




3免疫相关性肺炎

免疫相关性肺炎的发生率较低,仅为 2%~5%。但是其管理较为复杂,因此临床医生需要充分了解其特点。发生率方面,新指南中所引用的文献收集了两家中心的数据,结果显示黑色素瘤和非小细胞肺癌患者的肺炎发生率相似,但也有汇总数据显示,黑色素瘤患者中肺炎的发生率低于非小细胞肺癌和肾细胞癌。



不同用药方案的发生率也不尽相同:抗 PD-1 单抗或抗 PD-L1 单抗高于抗 CTLA-4 单抗,联合治疗高于单药治疗。



随着 ICPis、化疗及靶向治疗的联用,这一不良反应谱也会出现较大变化,如经 Osimertinib 联合 Durvalumab(抗 PD-L1 单抗)治疗的非小细胞肺癌患者间质性肺病的发生率高达38%。因此,临床医生更需提高对免疫相关性肺炎的警惕性,及时更新最新进展。高危因素的识别能够帮助临床筛选高危患者并进行密切随访,从而早期发现免疫相关性肺炎,避免严重后果。但遗憾的是,除了瘤种和治疗药物,该指南中并未涉及肺炎发生的其他危险因素。


4免疫相关内分泌疾病

免疫相关内分泌疾病主要包括甲状腺疾病、垂体炎、1 型糖尿病、肾上腺功能不全等,该指南对于前两者有较为详尽的阐述,并给出监测与处理流程图。



应用 ICPis 治疗的患者发生甲状腺疾病既包括甲状腺功能亢进也包括甲状腺功能减退,后者更为常见。甲状腺功能亢进通常是暂时性的,但是可能进展为甲状腺功能减退。研究显示,抗 CTLA-4 单抗药物治疗甲状腺功能障碍的发生率为 1%~5%,其发生率随着治疗剂量的增加而增加,抗PD-1 或抗 PD-L1 单抗治疗时,甲状腺功能紊乱发生率为 5%~10%,而免疫联合治疗时甲状腺疾病的发生率增加至 20%。



但是这些不良反应分级很少超过2 级,且缺乏特异性,因此很难仅凭临床症状发现,大多数是通过血液学常规检查发现的。而且甲状腺疾病可能在治疗过程中的任何时间发生,因此在临床实践中需要定期检查应用 ICPis 治疗的患者的甲状腺功能。


5免疫相关胃肠道毒性

免疫相关胃肠道毒性是 ICPis 治疗中最常见的不良反应之一,主要表现为:腹泻、结肠(小肠)炎,发生率高达 30%~50%,尤其是 3~4 级免疫相关胃肠道不良反应是导致 ICPis 治疗中断的最常见原因。由于对治疗和患者体力状态影响较大,临床医生需时刻警惕胃肠道不良反应的发生,掌握其诊断、鉴别诊断及治疗原则。

新指南提出,现有数据主要集中于抗 CTLA-4 单抗(Ipilimumab),抗 PD-1/PD-L1 单抗的胃肠道不良反应相关数据较少。根据现有研究,抗 CTLA-4 单抗的胃肠道不良反应发生风险远高于抗 PD-1/PD-L1 单抗,并且可发生于治疗过程中的任意时间,甚至治疗结束后数月。而抗PD-1、PD-L1 单抗的胃肠道不良反应发生的中位时间为用药后 3 个月。

以上两类药物的联合使用会增加胃肠道不良反应的发生风险,并导致发生时间提前。临床上为了降低治疗风险,保证治疗顺利进行,筛选出发生严重免疫相关胃肠道不良反应的高危人群,有效预防胃肠道不良反应是临床医生首要关注的问题。但遗憾的是,该指南中并未明确指出免疫相关胃肠道不良反应发生风险的预测因子及有效预防手段。


结语

1免疫治疗是肿瘤治疗的里程碑,ICPis是目前免疫治疗的主要方式。



随着临床经验的不断积累,肿瘤科医生对于免疫相关不良反应已有一定的认识。



2017 年,ESMO 终于以指南的形式对这些不良反应进行了详细的梳理和具体的管理流程推荐,这对于临床实践的规范化和系统化具有极为重要的意义。然而,这些推荐意见的证据级别较低,仍需更多前瞻性的临床数据来优化治疗流程。此外,也应关注不良反应的预测以及不同危险分层患者的随访和预防策略。


关注我们 :