药改新政三年为何重研发轻生产监管?

日期:2018-08-22    作者:李天泉       分享 :

长春长生疫苗事件追责追到原食品药品监督管理总局(CFDA)毕局长头上,令其引咎辞职,普罗大众拍手称快:“作为药品监管负责第一人,生产监管不力,难辞其咎”;业内人士则大多扼腕长叹,一则为其抱不平、二忧人走茶凉,药品研发新政不能持续,三怕生产监管大跃进。



当然在医药界也有不同声音,一小部分人则颇有微辞,认为毕局“一头扎进改革而不顾实情,太心急改革,侧重点有所偏颇,对研发施以重拳,过于激进,却对GMP管理予以放任,导致出现药品安全问题”。反而是被毕局长“整”得最惨的药品研发人员最认可毕局。



笔者不才,试图分析一下药品研发新政改革(包括仿制药一致性评价工作)与加强生产监管的关系。


李天泉老师在同写意第75期活动中报告的精彩瞬间




什么样的药品才是好药品、合格药品呢?安全、有效、质量可控是业界公认的标准,但怎么才能达到这样标准?又如何判定是否达标呢?



国人在九十年代之前(至今也有少数人),认为检测结果符合质量标准的就是合格的药品(你知道吗?长春长生的疫苗检测结果也符合质量标准),而研发人员仿药品就是仿标准,研发出的药品符合质量标准就基本OK了。



药品检测只是抽检,从成千上万盒的药中抽出几盒来检测,要不是点儿背,还真抽不出偶发性的问题药品。那能否全检呢?药品检测是破坏性检测,检测完了,药品也就毁坏了。而且质量标准只是一些关键性指标,即使全检合格也不代表没问题。



于是从西方传来一个名词叫“GMP”(Good Manufacturing Practice),中文称“药品生产质量管理规范”,认为“质量源于生产”:合格的药品不是检测出来的,而是生产出来的。



1998年国家药品监管局新成立,时任局长的郑筱萸强力、强制推行GMP认证。由于用力过猛,操之过急,这一点后被指控为涉嫌玩忽职守 :“郑筱萸没有经过充分论证,就推行GMP强制认证政策,给广大企业和百姓造成伤害。”



虽然当时推行方式不当,但就GMP本身而言是各国药品生产的共识,只有将生产过程控制了,建立完整的生产质量体系,把每一岗位、每一操作步骤用SOP(标准操作规程)固化,才能持续地生产出外在符合质量标准,内在安全有效的药品,似乎有了GMP药品就有保障了,真的吗?



时光在流逝、科学在进步、理念在更新(说您呢,三天不学习,赶不上刘少奇)。近些年又从大洋彼岸的美国FDA传来一名词“QBD”(Query By Diagram),中文翻译为“质量源于设计”。



QBD先生发话了:“好的产品既不是你检测出来的,也不是仅靠生产控制得到的,关键还得看我,从设计(研发)阶段就得考虑质量保障,我这才是根源。”



比如,您将一个热稳定性差、在水中易降解的药物研发成大输液制剂,让其在水中长时间洗桑拿(高温灭菌),这就意味着该产品上市之日就已经埋下了一颗地雷。



有这么傻的人,干这么蠢的事吗?还真有,且不少,而且在特定的环境和时期内,这还是“聪明人”干的“精明事儿”。君不见很多三改品种(改剂型、改盐基、改规格)虽然改得不合理,但改成了独家新药,在市场上大行其道,赚了个盆满钵满,让我等崇尚科学之人也暗自“艳羡”不已。



还记得2006年的“欣氟事件”吗?安徽华源生物药业生产的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液(商品名:欣弗),全国各地不少患者在注射欣弗后产生严重不良反应,其中6人不幸死亡。



官方最后的结论是:安徽华源在生产克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液(欣弗)过程中,违反规定生产,未按批准的工艺参数灭菌,降低灭菌温度、缩短灭菌时间、增加灭菌柜装载量,影响了灭菌效果,给公众健康和生命安全带来了严重威胁,并造成了恶劣的社会影响。药品监管部门相关单位和人员作出处罚.....最后结局是安徽华源药业总经理裘祖贻系自缢而身亡。



这个结论正确吗?当然正确。但如果我们深入问几个问题,就会发现这个结论还没有触及灵魂深处。



为什么安徽华源要冒着风险“不按批准的工艺参数灭菌,降低灭菌温度、缩短灭菌时间、增加灭菌柜装载量,影响了灭菌效果”?为降低成本?节约的电费还不够编记录所用纸张费,为了节约几分钟的时间?......其实他是为了减少活性成份的降解,让杂质不超标,为了生产出符合质量标准的合格品。



神马?有没有搞错?



还真有这样的,有些企业煞费心机,逼着技术人员死伤脑细胞无数,以“大无畏”的精神,冒着各种风险,不惜违规操作、记录造假......就为了生产出“质量合格”的产品。



这样做为了啥?



笔者在联合主编的《中国医药研发40年大数据》一书中,对过去药品研发、药品批文来源进行梳理:只因过去研发和生产是两张皮,生产时才发现原来向国家药监局申报的工艺,在实际生产中根本生产不出合格的产品,不改工艺就无法进行大规模生产(很多研发只做了小试和中试生产,没有进行放大生产验证)。



甚至在1998年国家药监局成立以前连研发这张皮都似有似无,新药需要做简单研发,仿制药无需研发,试生产三批符合质量标准,当地省药监局就可批准。如果时间推到1978年前,那批准药品上市的就不是药监局,而可能只需药厂厂长或者革委会了。



通过这种方式生产出的“合格”药品,仅仅是符合质量标准的药品,却远远达不到安全、有效、质量可控的要求。



我们不必以今天的眼光与标准,苛求那个缺医药少药的年代,当时能够不拘一格,保证药品供应就相当不错了。



把时间拉回来,顺便把主题也拉回来,医药业积弊已有多年,久拖不决,更把异常当正常。当然,这是与欧美日等发达国家相比,如果与国内大多数行业比,医药界倒也不必枉自菲薄。这种情况下整改切入点在哪儿,先解决什么问题,是揪着GMP不放,提高监管要求,还是整顿医药研发?



面对成千上万个积压的待审评药品,面对普遍不规范、不真实的临床试验,CFDA抓住要害,先是启动7.22临床核查,再启动仿制药一致性评价(准确讲是药品再评价),再后来加入ICH,医药新政与国际全面接轨。



这些行动与政策就是基于QBD(质量源于设计)的理念,希望从源头上保障药品质量,但即便这些措施主要针对药品研发(仿制药一致性评价是重做研发,清理老品种)也让医药行业伤筋动骨,骂娘的不少,批评政策太激进。但随着新政的落实、思维的转变,医药新政赢得了更多人的认可,正如丽珠集团陈亭亭所说: “企业是苦了,钱是花了,但进步显而易见,改变的不只是药品质量本身,而是制药人的观念和理念,革除的是积重难返的诟病。”



药品生产监管的重要性不言而喻,毕局长也没未放松监管,只是没有像药品研发那样进行彻底整改,只是加强了飞行检查。CFDA也曾试图推动GMP的监管,于2016年发布《关于开展药品生产工艺核对工作的公告(征求意见稿)》,终因药企反对太强烈而胎死腹中,被药企认为既不符合中国国情,又不符合科学。



如果一个品种完成了再评价(仿制药一致性评价),就必须严格按照申报工艺,一丝不苟地完成生产。因为只有这样,生产出来的药品才可能与申报时的药品质量一致,只有加强生产监管才能防止一致性评价变成“一次性评价”。



但是对于尚未完成一致性评价的品种,在现有生产工艺并未充分证明其安全有效性的情况下,希望通过高标准的GMP监管来提高质量,就有如刻舟求剑、缘木求鱼,即使生产过程百分百合规,生产出的药品也同样可能是不安全或是无效的。



对于某些先天(研发)不足的药品来说,这就好似拿着一个多年前农民工画的一个大楼建筑设计图纸,请一个高级施工队,再雇用一个超强的监理,要求一丝不差的按图施工,其结果可想而知,要么建造不出来,要么生产出来不合格。



当然,还有一种情况就是高级施工队中专业人才也不少,一边施工一边依据多年的经验背着监理不断修正、完善,最终形成不那么好,但还能居住的大楼……这就是前面所说的“技术人员死伤脑细胞无数,以‘大无畏’的精神,冒着各种风险,不惜违规操作......生产出了‘质量合格’的产品。”



这下看官应该清楚孰轻孰重,孰先孰后了吧?药品一致性评价取得阶段性成果后,才是改革(不仅仅是加强)GMP生产监管的时机,但每个人所处位置不同,考虑的东西也不同,有业内人士担心新上任的领导要想不重蹈前任覆辙,只好采取疾风暴雨似的核查,把存量问题全都推给历史遗留,避免背锅。如果不幸言中,那医药行业又将无端进入风雨飘渺期了。



您说,会吗?

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